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细胞色素 P450（CYPs）突变影响药物代谢等生理功能。研究人员为探究其突变致病性，分析 26 种 CYPs 的 2594151 个突变。结果发现非致病性突变更稳定等。该研究为构建疾病预测模型奠定基础。
在人体的生命活动中，肝脏就像一座繁忙的 “化学工厂”，而细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP 或 CYP450）超家族则是工厂里的关键 “工人”。这一族群包含 57 种酶，它们每天都在兢兢业业地工作，负责代谢各种物质，无论是身体自己产生的类固醇、脂肪酸、维生素，还是外来的药物、毒素，都在它们的 “工作范畴” 内 。
然而，这些 “工人” 偶尔也会 “罢工” 或者 “捣乱”。当 CYP 基因发生突变时，就如同工厂里的生产线出现故障，药物代谢会受到影响，疾病风险也会改变，其他生理功能同样无法正常运转。例如，CYP1、CYP2 和 CYP3 家族的酶参与代谢约 80% 临床处方药物，其中 CYP2D6 负责约 20%，CYP3A4 和 CYP3A5 共同代谢 30%。一旦这些酶的基因发生突变，药物在体内的代谢过程就会大乱套，要么代谢过慢，导致药物在体内堆积产生副作用；要么代谢过快，药效大打折扣。像 CYP1A2 突变，可能让咖啡因代谢变慢，使人更容易出现焦虑、心悸等症状；而某些突变又会让咖啡因代谢加速，喝咖啡变得 “没效果”。CYP2D6 突变则会影响阿片类药物、抗精神病药和抗抑郁药等的代谢，可能导致药物浓度过高产生毒性，或者浓度过低达不到治疗效果。
不仅如此，单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）在人群中不断积累，引发蛋白质突变。虽然大部分突变没什么危害，但总有一些 “调皮” 的突变会损害蛋白质功能。就拿 CYP3A4 来说，它承担着约 50% 市售药物的代谢重任，是主要的药物代谢酶，可奇怪的是，目前已知的致病性突变却只有一个。这或许是因为它的 “工作” 太重要，哪怕一点点改变都可能让它 “罢工”。
面对这些问题，来自国内的研究人员决定深入探索。他们的研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics》杂志上 。研究人员希望弄清楚突变究竟是如何导致致病性的，以及这些突变对蛋白质化学性质有哪些影响。
为了开展研究，研究人员从 UniProt 数据库收集了所有人类 CYPs 错义遗传变异的详细数据，并根据注释将它们分为致病性（致病）和非致病性（非致病）两类。在研究过程中，主要用到了基于结构的方法和基于序列的方法 。基于结构的方法通过比较突变组之间的平均效应，利用 ANOVA 检验（p 值 < 0.05）来确认蛋白质折叠稳定性的影响；基于序列的方法则从氨基酸序列角度分析突变带来的变化。
下面我们来看看具体的研究结果：
- 稳定性模式：研究人员分析了 26 种 CYP 结构中的 2594151 个突变，发现了一个很有意思的稳定性模式：非致病性突变的稳定性 > 所有突变的稳定性 > 致病性突变的稳定性。这就好比非致病性突变是 “乖孩子”，能让蛋白质结构更稳定；而致病性突变则是 “调皮鬼”，会破坏蛋白质的稳定结构。
- 突变位置：致病性突变大多藏在 CYP 结构内部，这表明它们 “捣乱” 的潜力更大，更容易引发疾病。
- 氨基酸性质：研究还找出了受突变影响的三个关键氨基酸性质：吉布斯自由能、等电点和体积。而且，致病性突变会显著减少带正电残基的含量，尤其是精氨酸突变，这直接影响了等电点。
- 保守位点与疾病关系：研究结果显示，致病性突变更有可能发生在保守位点上，这些位点一旦被 “破坏”，CYP 的正常功能就会被打乱。
- 血红素位点突变：在血红素位点，致病性突变出现的频率更高，并且主要涉及精氨酸。这可能会干扰精氨酸 - 血红素之间的相互作用。通过分子对接技术，研究人员还发现野生型和致病性 CYPs 与血红素的结合存在差异。
从研究结论来看，这次研究意义非凡。它全面地分析了多个 CYP 突变的影响，为 CYP 相关致病性建立了化学基础模型，这就像是为研究 CYP 打开了一扇新的大门，让我们对 CYP 突变致病机制有了更深入的了解。而且，它还为开发半定量疾病预测模型提供了方向，以后或许能通过这个模型提前预测疾病风险，在临床应用上大显身手，帮助医生更好地制定治疗方案，提高患者的治疗效果，为人类健康保驾护航。
