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本文聚焦胃癌（GC）新辅助治疗，总结了新辅助化疗（NAC）及 NAC 联合免疫治疗对肿瘤免疫微环境（TIME）的影响，旨在明确治疗敏感性与耐药机制，寻找预测疗效的生物标志物，助力胃癌患者个体化精准治疗。
引言
胃癌（GC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前，胃癌的治疗策略仍以手术切除为主，但多数患者确诊时已处于晚期，传统的 “胃癌根治术 + 辅助化疗” 模式在很多情况下不再适用。新辅助治疗能有效提高患者的手术切除率和长期生存率，正逐渐应用于胃癌治疗。
近年来，新辅助化疗（NAC）广泛用于晚期胃癌治疗，目的是缩小原发肿瘤、消除微转移病灶，降低分期并提高 R0 切除率。然而，单纯化疗的病理完全缓解（pCR）率仅为 4.6% - 10%，并不理想。研究发现，NAC 会改变肿瘤免疫微环境（TIME），因此许多大型临床试验在胃癌新辅助治疗中加入了免疫检查点抑制剂（ICI）。与单纯化疗相比，联合 ICI 可将 pCR 率提高至 10% - 24%，但联合治疗的 pCR 率仍有提升空间。明确新辅助治疗疗效不佳的原因，对提高 pCR 率、改善患者预后及提供个体化新辅助治疗至关重要。
肿瘤的发生和发展依赖于肿瘤细胞和肿瘤间质（TIME 的一部分）的基因变化。越来越多的证据表明，TIME 对癌症的发生、发展和预后至关重要。TIME 中的免疫细胞（ICs）成分在这一过程中起着关键作用。TIME 主要由多种免疫细胞群体组成，包括固有免疫和适应性免疫成分，具有促进和抗肿瘤的双重作用。化疗药物可改变 TIME 中 ICs 的组成和功能，化疗联合 ICI 可通过改善 TIME 提高疗效。目前，有许多研究项目在探究新辅助化疗对 TIME 的影响。
本文将先简述胃癌肿瘤浸润免疫细胞的具体分类、功能及研究方法，再总结胃癌新辅助治疗（包括 NAC 和化疗联合 ICI）对 TIME 中 IC 亚群的影响，阐明对新辅助治疗敏感或耐药的机制，确定疗效和预后的预测标志物，为改善个体化治疗提供数据支持。
TIME 具有临床意义的成分
已有研究报道，TIME 与肿瘤患者的临床治疗和预后密切相关，也是影响肿瘤免疫反应的重要参数。TIME 中的 ICs 既能促进肿瘤的发生和发展，也能抑制肿瘤的增殖和浸润。肿瘤细胞自身也会通过多种方式抑制抗肿瘤 ICs 的功能。因此，深入了解 ICs 的成分十分关键。
TIME 的研究方法
在实体瘤中，TIME 具有很强的异质性，体现在 ICs 的空间排列、组成和激活方面。明确 TIME 的异质性，有助于阐明肿瘤进展机制、预测肿瘤对 ICI 或化疗的反应，为癌症患者制定个体化治疗方案。一些新兴技术为研究 TIME 内部特征的异质性提供了新思路。
预测 EB 病毒相关胃癌（EBVaGC）免疫检查点阻断（ICB）疗效的潜在生物标志物
随着免疫精准治疗的不断发展，EBVaGC 受到越来越多研究者的关注。EBVaGC 占所有胃癌病例的 2%，其特点是肿瘤内或周围有明显的 IC 浸润。研究发现，ICB 无反应组中 CTLA - 4+和 TIM - 3+细胞的密度显著高于有反应组。肿瘤突变负荷高（TMB - High，> 8.82perMb）的患者往往反应更好，客观缓解率（ORR）达 69.2%。
ICs 的空间特征
除了一维肿瘤微环境（TME）中 ICs 密度的变化，越来越多的证据表明，ICs 与肿瘤细胞的空间邻近性可能预测对 ICBs 的反应。研究显示，在单独使用阿替利珠单抗有反应的患者中，CD8+ T 细胞与癌细胞的空间邻近性越高，两种细胞之间的相互作用越强，CD45 和嗜酸性标记基因的表达也越高。
展望
本综述系统总结了胃癌新辅助治疗的最新研究进展，重点关注 NAC 和化疗联合免疫 ICIs 对 TIME 内免疫细胞亚群的影响。通过分析这些治疗影响，旨在阐明治疗敏感性和耐药性的潜在机制，同时寻找可靠的生物标志物来预测治疗效果，并筛选出胃癌新辅助治疗的潜在获益者。
