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为探究常用化合物对免疫蛋白酶体（immunoproteasome）表达的影响，研究人员利用结直肠癌细胞系，测试多种化合物。结果发现咖啡因能降低免疫蛋白酶体数量，且效果因细胞系和处理时间而异。该研究有助于优化和开发相关疾病治疗策略。
在生命的微观世界里，细胞如同精密的小工厂，有条不紊地进行着各种生理活动。其中，蛋白质的代谢至关重要，而泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）就像是细胞内的 “垃圾清理工”，负责降解大多数细胞内蛋白质。20S 蛋白酶体作为 UPS 的核心成员，有着不同的 “变身”。在炎症和应激等特殊情况下，组成 20S 蛋白酶体的催化亚基会发生变化，形成免疫蛋白酶体。免疫蛋白酶体可不简单，它与炎症、癌症以及自身免疫性疾病紧密相关。比如在癌症发展过程中，免疫蛋白酶体的含量和活性增加，似乎在为癌细胞的 “肆虐” 推波助澜；在自身免疫性疾病里，它也在背后 “搞事情” 。
目前，虽然有针对免疫蛋白酶体的抑制剂正在临床试验中接受检验，比如用于系统性红斑狼疮患者的治疗，但寻找新的、更有效的免疫蛋白酶体调节剂依然迫在眉睫。在此背景下，俄罗斯联邦科学和高等教育部资助的研究团队开展了一项极具意义的研究。
研究人员以之前构建的结直肠腺癌细胞系 SW620B8 - mCherry 和 SW480B8 - mCherry 等为研究对象，这些细胞系能表达融合了荧光蛋白的免疫蛋白酶体 β5i 亚基，就像给免疫蛋白酶体装上了 “荧光追踪器”，方便研究人员观察它的一举一动。他们挑选了 11 种具有潜在免疫蛋白酶体调节能力的化合物，包括布洛芬、乙酰水杨酸、维生素 C、咖啡因等，通过多种实验方法，深入探究这些化合物对免疫蛋白酶体表达的影响。
研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是利用流式细胞术（Flow cytometry）、定量聚合酶链反应（qPCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blot），来评估免疫蛋白酶体亚基的表达情况，就像是用不同的 “探测器” 从不同角度检测免疫蛋白酶体的表达水平；二是借助荧光底物和活性探针检测蛋白酶体的活性，以此了解免疫蛋白酶体的 “工作效率”；三是进行转录组分析，从基因层面挖掘基因表达变化的规律，全面探究细胞内部的基因调控机制。
研究结果如下：
- 化合物对 β5i - 含蛋白酶体表达的影响：研究人员对 11 种候选物质进行筛选，发现咖啡因是其中唯一能适度降低免疫蛋白酶体数量的药物。而且，咖啡因的这种效果在不同细胞系中存在差异，并且随着处理时间的延长，效果更加显著。
- 咖啡因作用机制相关研究：进一步研究发现，细胞内免疫蛋白酶体含量的减少，与免疫蛋白酶体亚基表达降低、编码 Nrf3 转录因子和 PAC4 蛋白酶体组装伴侣的基因表达下调以及氧化应激水平降低有关。不过，有意思的是，咖啡因并不会影响自噬对免疫蛋白酶体的降解作用。
从研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。平均一杯咖啡中含有 80 - 150mg 咖啡因，人体吸收后血浆浓度可达 2.5 - 4.2mg/l（相当于 12 - 21μM），而研究发现 6 - 10 倍更高浓度的咖啡因就能调节癌细胞中免疫蛋白酶体的活性和含量。这一发现揭示了咖啡因全新的生物学效应，为优化现有结直肠癌和自身免疫性疾病的治疗方案提供了新的思路，也为开发全新的治疗策略奠定了基础。未来，深入研究咖啡因的作用机制，有望挖掘出更多潜在的治疗价值，为攻克这些疾病带来新的曙光。
