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本文聚焦 Regnase（Regnase/ZC3H12/MCPIP）家族在癌症中的作用。转录周转是维持细胞内稳态的关键机制，Regnase 家族成员作为核糖核酸酶（RNases）参与其中。它们在炎症和癌症生物学中发挥多方面调节作用，有望为炎症相关疾病和癌症的靶向治疗提供新途径。
引言
转录周转对维持细胞内稳态意义重大，它依靠顺式作用序列和反式作用因子共同调控。顺式作用序列如影响 mRNA 稳定性的元件，大多位于 3’非翻译区（UTR），像被深入研究的 AU 富含元件（AREs）和 GU 富含元件（GREs）。AREs 能被多种 RNA 结合蛋白（RBPs）识别，不同的 RBPs 与 AREs 结合后，对 mRNA 半衰期和翻译的影响各异 。GREs 则由 CELF 家族的 RNA 结合蛋白识别，会加速转录本的不稳定。
反式作用因子中，一类是无核酸酶活性的 RBPs，另一类是具有核酸酶活性的蛋白，包括脱帽酶、5′- 3′核酸外切酶、3′- 5′核酸外切酶 / 去腺苷酸化酶等。这些核酸酶可通过其他 RBPs 或短非编码 RNA（如微小 RNA（miRNA）和小干扰 RNA（siRNA））招募到 mRNA 上，进而影响转录本的降解或翻译。此外，结构化 RNA 基序也参与 RBPs 与转录本的相互作用，比如 Regnase/ZC3H12/MCPIP 家族蛋白就能识别 3’UTR 中的二级结构。
Regnase/ZC3H12/MCPIP 家族蛋白
Regnase/ZC3H12/MCPIP 家族包含四种具有 RNase 活性的蛋白，它们都有 CCCH 型锌指结构域和 NYN/PilT N 端（PIN）样结构域。锌指结构域在 Regnases 与靶 RNA 分子的相互作用中发挥关键作用。
Regnase-1（Regnase-1/MCPIP1/ZC3H12A）
Regnase-1 由位于 1 号染色体（1p34.3）上的ZC3H12A基因编码，由 599 个氨基酸组成，分子量为 66kDa。敲除小鼠模型研究表明，Regnase-1 凭借其 RNase 和去泛素化酶活性参与炎症调节。Zc3h12a?/?小鼠会出现生长迟缓，多数还会自发死亡。
Regnase-2（Regnase-2/MCPIP2/ZC3H12B）
Regnase-2 由位于 X 染色体（Xq12）上的ZC3H12B基因编码，分子量为 94.2kDa，由 836 个氨基酸构成。目前已发现它的一些靶标，如编码细胞因子 IL-6、IL-1β、凋亡因子 IER3 和 RNase Regnase-1 的 mRNA。近期还发现它参与细胞周期调控，靶标涉及CCND1、CCNE1等相关 mRNA。
Regnase-3（Regnase-3/MCPIP3/ZC3H12C）
Regnase-3 分子量为 99.3kDa，由 883 个氨基酸组成，由位于 11 号染色体（11q22.3）上的ZC3H12C基因编码。它在肺、肝、肾和大脑中高表达。Zc3h12c?/?小鼠虽无明显发育异常，但会出现严重的淋巴结病，表明 Regnase-3 参与炎症限制。
REGNASE-4（Regnase-4/MCPIP4/ZC3H12D/TFL/p34）
Regnase-4 由位于 6 号染色体（6q25.1）上的ZC3H12D基因编码，分子量为 58.1kDa，由 527 个氨基酸组成。它能调节 IL-6、TNF、IER3 和 Regnase-1 等转录本的水平，通过与这些转录本的 3’UTR 结合发挥作用，同样参与相关调控过程。
结语
Regnase-1 是 Regnase 家族中研究最多的蛋白，不过 Regnase-2 - 4 的生物学作用也逐渐受到更多研究团队的关注。目前已有不少关于它们在癌症研究中的数据积累。
结论
Regnases 是新发现的 RNases 家族，其在炎症调节方面的作用已得到充分证实。近期研究还表明，它们在对抗肿瘤发生中意义重大。该家族蛋白能抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡，还能抑制癌细胞的迁移、侵袭以及血管生成。此外，其抑制炎症的作用也有助于预防癌症的发生发展。
