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这篇综述聚焦 VISTA（V - 结构域免疫球蛋白 T 细胞激活抑制因子），阐述其在肿瘤免疫和自身免疫疾病中的双重作用。在肿瘤中，VISTA 助力免疫逃逸；在自身免疫病里，它维持免疫耐受。同时探讨靶向 VISTA 疗法现状及挑战，为免疫调节治疗提供参考。
引言
近年来，免疫疗法在癌症和自身免疫性疾病治疗领域掀起变革浪潮。在肿瘤治疗中，免疫疗法致力于解除肿瘤引发的免疫抑制，恢复机体抗肿瘤免疫能力；而在自身免疫性疾病治疗上，则是要抑制过度的免疫激活，重建免疫耐受。这两种截然不同的治疗目标，凸显了免疫检查点的两面性：在不同病理环境下，它既能抑制免疫反应，也能增强免疫反应 。无论是癌症免疫循环，还是免疫稳态的维持，都离不开对免疫检查点的精准调控。
免疫检查点在防止免疫激活过度方面发挥着关键作用。肿瘤细胞常常利用这些抑制性通路来躲避机体免疫系统的监视；在自身免疫性疾病中，免疫检查点调控出现缺陷，会促使机体产生病理性的自身免疫反应。这也解释了为何免疫检查点阻断（ICB）疗法在肿瘤治疗领域具有革命性意义，而在自身免疫性疾病治疗中，免疫检查点激动剂则展现出潜在的治疗价值。像 CTLA - 4 和 PD - 1/PD - L1 通路就是典型例子，抑制它们虽然能激发强大的抗肿瘤反应，但也增加了出现类似自身免疫性疾病的免疫相关不良事件（irAEs）的风险。
VISTA（V - 结构域免疫球蛋白 T 细胞激活抑制因子，也被称为 PD - 1H、c10orf54、VSIR、SISP1、B7 - H5、PD - 1H、DD1α、Gi24 和 Dies1），作为一种对 pH 敏感的免疫检查点分子，近年来备受关注。在生理状态下，它能维持免疫系统的静息状态，不过肿瘤细胞却经常利用它来强化自身的免疫逃逸能力。越来越多的证据表明，VISTA 具有功能可塑性：阻断它能够增强抗肿瘤免疫力；激活它则有可能抑制自身免疫性炎症。这种双重功能，让 VISTA 成为针对不同疾病治疗的极具吸引力的靶点。此外，在 PD - 1/PD - L1 阻断治疗后，VISTA 以及其他非冗余免疫检查点（如 TIM - 3 和 TIGIT）的上调，也凸显了补偿机制在治疗耐药方面的重要性。
本综述将全面介绍 VISTA 在癌症和自身免疫性疾病中的结构生物学、表达动态以及信号传导机制。还会探讨在肿瘤治疗中用于对抗 VISTA 的分子特性，如何转化为自身免疫性疾病治疗中的激动策略。通过综合当前针对 VISTA 的治疗研究进展，并审视转化过程中面临的挑战，为未来针对不同病理环境的免疫调节治疗提供参考。
VISTA 双重功能的发现
2011 年，Randolph J. Noelle 发现 VISTA 是免疫球蛋白（Ig）超家族中的一种新型抑制分子。VISTA 具有独特的双重功能，它既可以作为配体，又能充当受体，以此来调节 T 细胞反应并强化免疫抑制作用。从结构上看，VISTA 与经典免疫检查点不同，它拥有一些独特的分子特征。作为一种 I 型跨膜蛋白，VISTA 包含一个细胞外 IgV 结构域，这个结构域中有三个半胱氨酸残基。
VISTA 结合伙伴的鉴定
后续研究发现了多个对 VISTA 免疫调节功能至关重要的结合伙伴。2016 年，一项专利提出 V - Set 和免疫球蛋白结构域包含 8（VSIG - 8）可能是 VISTA 的配体，但这一相互作用仍有待最终验证。2019 年，Wang 等人通过功能性 ELISA 结合实验，来寻找与 VISTA 相互作用的结合伙伴，他们的筛选主要集中在 B7 家族、嗜乳脂蛋白（BTN）家族、信号传导相关成员。
肿瘤微环境中 VISTA 的多方面调节
在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞和免疫细胞上都有 VISTA 的表达。研究显示，在胃癌中，高表达的 VISTA 与肿瘤细胞低分化以及 Ki - 67 水平升高有关。在人类纤维肉瘤和口腔鳞状细胞癌细胞中，VISTA 能直接增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。除了直接调控肿瘤细胞的恶性行为，肿瘤来源的 VISTA 还能通过抑制免疫反应，间接促进肿瘤生长。
VISTA 作为癌症免疫治疗靶点的潜力
与主要在活化 T 细胞上表达的其他免疫检查点不同，VISTA 发挥作用的机制独特且非冗余，这进一步凸显了它作为新型免疫检查点阻断疗法靶点的潜力。有效的抗肿瘤免疫反应的诱导，很大程度上依赖于效应 T 细胞的存在、激活状态和功能完整性，而免疫检查点通路介导的免疫抑制环境常常会损害效应 T 细胞的这些能力。
VISTA 抑制剂在癌症免疫治疗中的研究进展
由于 VISTA 在肿瘤微环境中高表达，并且在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用，它已成为癌症免疫治疗中极具前景的免疫检查点靶点。阻断 VISTA 的治疗方法受到越来越多的关注，多种抑制性药物正在进行临床前和临床开发，并且展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。大多数靶向 VISTA 的药物是单克隆抗体，此外，小分子抑制剂和基于肽的药物也在研究之中。
VISTA 在自身免疫发病机制研究中的进展
除了在癌症免疫治疗中的重要作用，VISTA 在多种非肿瘤疾病中也逐渐被视为关键的免疫调节分子。在不同的病理状态下，VISTA 有着不同的表达谱，并且其功能发挥依赖于所处环境，它可以作为配体或受体来调节免疫细胞的活性。和其他免疫检查点一样，VISTA 的生理功能是通过抑制过度免疫反应，维持免疫稳态。
结论与展望
VISTA 是一种新型且极具潜力的免疫检查点，具有独特的 pH 依赖性调节特征，在癌症和自身免疫性疾病治疗方面都展现出治疗潜力。与传统免疫检查点不同，VISTA 的活性受酸性肿瘤微环境的影响很大，这推动了 pH 选择性抑制剂的研发，旨在克服对 PD - 1/PD - L1 阻断疗法的适应性耐药。这种独特的 pH 敏感性不仅拓宽了治疗窗口，也为未来针对特定疾病环境的免疫调节治疗的合理设计提供了方向。深入了解 VISTA 的作用机制，对于开发更有效的免疫调节疗法至关重要。
