人类卵巢肿瘤与同源小鼠模型中抗原呈递潜能差异及其对免疫治疗临床前结果的调控作用

为解决高等级浆液性卵巢癌(HGSC)免疫治疗响应率低的问题，研究人员系统评估了同源小鼠模型与患者样本中抗原呈递机制(APM)的异质性。研究发现TAP1和PSMB8是决定MHC-I表达的关键标记物，并证实高APM模型(ID8-p53-/-BRCA1-/-)对Flt3L+Poly(I:C)+紫杉醇三联疗法响应显著。该研究为优化临床前模型选择及患者分层提供了重要框架。

　　

高等级浆液性卵巢癌(HGSC)作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其治疗困境主要源于免疫微环境的"冷肿瘤"特性——肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)表达缺陷导致抗原呈递功能障碍，使得免疫检查点抑制剂(ICIs)的响应率不足15%。更棘手的是，目前广泛使用的同源小鼠模型缺乏系统的抗原呈递机制(APM)特征描述，严重制约了临床前研究的转化价值。

澳大利亚昆士兰大学的研究团队在《Biomedicine》发表的重要研究，首次通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和功能实验，揭示了小鼠模型与人类HGSC在APM特征上的关键差异。研究人员采用qPCR检测11种APM基因表达，结合流式细胞术分析MHC-I蛋白水平，并利用公开的GSE180661数据集（42例初治HGSC患者样本）进行跨物种相关性分析。通过构建Flt3L（Fms样酪氨酸激酶3配体）、Poly(I:C)（聚肌胞苷酸）联合紫杉醇的三联疗法，在三种特征明确的模型中验证了APM特征对治疗响应的预测价值。

研究结果部分，首先在"抗原呈递能力在鼠源HGSC肿瘤细胞系中高度异质"中发现：所有鼠源模型均存在PSMB8（免疫蛋白酶体亚基）和TAP1（抗原肽转运体）表达缺陷，而ID8-ip1和ID8-p53^-/-BRCA1^-/-模型展现出最强的MHC-I基础表达和干扰素-γ(IFN-γ)诱导能力。通过mRNA-蛋白相关性分析，鉴定出TAP1、B2M（β2微球蛋白）、IRF1（干扰素调节因子1）、PSMB8和TAP2这五个关键APM标记基因。

在"鼠源肿瘤模型与人源HGSC肿瘤细胞的APM特征比较"中，研究团队创新性地将患者来源异种移植模型(PDX)GO347、LP28的qPCR数据与scRNA-seq数据库关联。分层聚类显示患者可分为两大亚群：ID8-p53^-/-BRCA1^-/-与主要患者群(OV-67等)高度相关(r=0.60)，而低MHC-I表达的IG10模型则与LP28患者独特聚类。这种跨物种匹配为临床前模型选择提供了分子依据。

最引人注目的发现来自"Flt3L、Poly(I:C)和紫杉醇三联疗法的治疗效果评估"。在高APM模型(ID8-p53^-/-BRCA1^-/-和ID8-ip1)中，三联疗法使肿瘤负荷降低达3.5个标准差(d>3.5)，并伴随CD8⁺T细胞浸润增加131%（效应记忆表型CD62L^-CD44⁺），而低APM模型(IG10)无显著响应。机制上，治疗响应与树突状细胞(DC)扩增、CD86⁺B细胞共刺激增强密切相关，但同时也观察到单核髓系抑制细胞(M-MDSC)的潜在负面影响。

讨论部分强调，该研究不仅建立了MHC-I作为免疫治疗响应的预测标志物，更揭示了APM缺陷型肿瘤需要联合免疫原性增强策略。通过首创的"APM特征匹配"方法，将ID8-p53^-/-BRCA1^-/-等模型与特定患者亚群精准对应，解决了临床前研究模型选择的关键瓶颈。值得注意的是，虽然肝脏炎症等副作用提示需要优化给药方案，但Flt3L+Poly(I:C)组合在逆转"冷肿瘤"微环境方面展现出独特优势。

这项研究的突破性在于：首次系统量化了HGSC模型与患者的APM异质性图谱，为个性化免疫治疗开发提供了可量化的分子标尺；同时证实APM增强策略（如PSMB8调控）可能成为克服免疫治疗耐药的新方向。未来研究可进一步探索APM特征与肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)的交互作用，以及在不同妇科恶性肿瘤中的普适性价值。