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为解决神经病理性疼痛治疗及吗啡耐受性问题，研究人员开展了对中性粒细胞（4 - 氨基苯甲酸酰肼抑制其激活 / 流入）和小胶质细胞 / 巨噬细胞（米诺环素抑制其激活）的研究。结果发现 4 - 氨基苯甲酸酰肼对两性均有效，米诺环素仅对雄性有效。该研究为治疗提供新方向。
在医学领域，神经病理性疼痛是一个困扰全球数百万人的难题。它就像一个隐藏在身体里的 “小恶魔”，不仅会随着时间的推移而加重，还会严重影响患者的生活质量，导致抑郁、疲劳和睡眠障碍等一系列问题。目前的治疗方法效果并不理想，常用的阿片类药物，如吗啡，虽然有一定的镇痛作用，但在治疗神经病理性疼痛时效果受限，而且长期使用还会产生耐受性，使得止痛效果越来越差。更让人头疼的是，临床数据显示女性和男性在疼痛感受和对吗啡的反应上存在差异，女性往往需要更高剂量的吗啡才能达到与男性相似的镇痛效果，然而背后的机制却一直不明确。在这样的背景下，来自波兰科学院 Maj 药理学研究所的研究人员决心揭开这些谜团，开展了一项关于神经病理性疼痛和吗啡耐受性的研究。他们的研究成果发表在《Biomedicine 》上，为这一领域带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法来探索这一复杂的课题。首先，他们建立了坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）小鼠模型，以此来模拟神经病理性疼痛症状。然后，运用行为学测试，包括 von Frey 测试（测量机械性超敏反应）和冷板测试（评估热超敏反应），来观察小鼠的疼痛反应。同时，通过 Western blot 和 Milliplex multiplex assay 技术，检测相关蛋白和细胞因子的水平变化，从而深入探究药物作用的分子机制。
研究结果具体如下：
- 单剂量药物对疼痛行为的影响：在 CCI 术后第 7 天，对雄性和雌性小鼠进行单剂量药物注射实验。结果显示，60mg/kg 的 4 - 氨基苯甲酸酰肼和米诺环素对雄性和雌性小鼠均有一定的镇痛效果。通过计算曲线下面积发现，60mg/kg 的 4 - 氨基苯甲酸酰肼在减轻雄性和雌性小鼠的机械和热超敏反应方面最为有效；60mg/kg 的米诺环素在减轻雄性小鼠热超敏反应以及雌性小鼠机械和热超敏反应方面效果最佳。
- 4 - 氨基苯甲酸酰肼对吗啡耐受性的影响：多次给予 4 - 氨基苯甲酸酰肼（30mg/kg），无论是通过 von Frey 测试还是冷板测试，都能在雄性和雌性小鼠中观察到其良好的镇痛效果。而且，4 - 氨基苯甲酸酰肼与吗啡联合使用，能够延迟雄性和雌性小鼠吗啡耐受性的发展。这表明 4 - 氨基苯甲酸酰肼在改善吗啡镇痛效果方面具有重要作用。
- 米诺环素对吗啡耐受性的影响：多次给予米诺环素（30mg/kg），在雄性小鼠中，它具有一定的镇痛效果，并且能与吗啡联合延迟吗啡耐受性的发展；但在雌性小鼠中，米诺环素单独使用没有镇痛效果，甚至在冷板测试中会增强热超敏反应，与吗啡联合使用也无法改善镇痛效果。这显示出米诺环素的作用存在明显的性别差异。
- 药物对相关蛋白和细胞因子水平的影响：在 CCI 术后第 8 天，研究人员检测了小鼠脊髓中相关蛋白和细胞因子的水平。在雄性小鼠中，CCI 诱导 IBA-1（离子钙结合衔接分子 1，小胶质细胞 / 巨噬细胞的标记蛋白）和 MPO（髓过氧化物酶，与中性粒细胞相关）水平升高，米诺环素能降低 IBA-1 水平，4 - 氨基苯甲酸酰肼和 4 - 氨基苯甲酸酰肼与吗啡联合使用能抑制 MPO 水平的升高。在雌性小鼠中，CCI 同样诱导 IBA-1 和 MPO 水平升高，但米诺环素对 IBA-1 水平无明显影响，只有 4 - 氨基苯甲酸酰肼与吗啡联合使用能抑制 MPO 水平的升高。此外，研究还发现，在雄性小鼠中，4 - 氨基苯甲酸酰肼和米诺环素能抑制某些促痛细胞因子（如 CCL2、CXCL2、CXCL9、TNFα）的上调，并且能提高抗痛细胞因子 IL-4 的水平；在雌性小鼠中，米诺环素会导致某些促痛细胞因子（如 CCL2、CXCL2、TNFα）水平升高，而 4 - 氨基苯甲酸酰肼与吗啡联合使用能提高 IL-4 的水平。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。它首次揭示了中性粒细胞和小胶质细胞 / 巨噬细胞在神经病理性疼痛和吗啡耐受性发展中的作用机制存在性别差异。4 - 氨基苯甲酸酰肼对雄性和雌性小鼠均有良好的镇痛效果，并且能延迟吗啡耐受性的发展，这表明抑制中性粒细胞的激活 / 流入可能是提高吗啡疗效的有效方法。然而，米诺环素在雌性小鼠中缺乏镇痛效果，甚至会加重疼痛，这可能与促痛细胞因子的升高有关。这提示在开发神经病理性疼痛的治疗方法时，必须考虑性别差异，因为男性和女性对治疗的反应可能截然不同。该研究为未来开发更有效的神经病理性疼痛治疗策略提供了新的思路和潜在的治疗靶点，有望推动相关药物的研发，为广大患者带来更好的治疗方案。
