编辑推荐：
为解决癌症治疗中单一靶点治疗的局限性问题，研究人员开展了新型 N-(2 - 氨基苯基)-5-(4 - 芳基嘧啶 - 2 - 基) 氨基)-1H - 吲哚 - 2 - 甲酰胺衍生物作为 CDK9 和 I 类 HDACs 双重抑制剂的研究。结果发现化合物 13ea 有显著抗癌活性，这为癌症治疗提供新方向。
在癌症治疗的漫长征程中，传统的单一靶点治疗策略就像在复杂迷宫中只找一条出路。虽然它曾在癌症治疗领域取得一定进展，但随着研究的深入，人们发现癌症就像一个狡猾的 “敌人”，有着复杂的 “防御机制”。癌症的发生和发展涉及多个信号通路和靶点的失调，单一靶点的抑制往往会被其他激活的通路或靶点所抵消，难以实现对癌症的有效控制，更无法达到治愈的目的。而且，长期使用单一药物还容易引发耐药性等问题，使得治疗效果大打折扣。因此，寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，厦门大学的研究人员勇敢地踏上了探索之路，开展了一项针对新型 N-(2 - 氨基苯基)-5-(4 - 芳基嘧啶 - 2 - 基) 氨基)-1H - 吲哚 - 2 - 甲酰胺衍生物的研究，旨在开发同时靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 9（CDK9）和 I 类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的双重抑制剂，为癌症治疗开辟新的方向。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。
研究人员在这项研究中用到了多种关键技术方法。在化合物合成方面，通过特定的化学反应，将不同的结构单元连接起来，构建出目标化合物。在活性检测方面，运用了细胞增殖实验来评估化合物对癌细胞生长的抑制作用；采用蛋白活性检测，测定化合物对 CDK9、HDAC1 和 HDAC3 等蛋白的抑制活性；利用分子对接技术，预测化合物在蛋白活性口袋中的结合模式；通过细胞周期分析和凋亡检测，研究化合物对癌细胞周期和凋亡的影响；在动物实验中，建立 MDA-MB-231 异种移植瘤模型，评估化合物的体内抗癌效果 。
化合物设计：研究人员采用药效基团融合策略，以 2,5 - 取代吲哚作为连接结构，将源自 CDK9 抑制剂药效基团结构的联芳基部分连接起来，设计出一系列潜在的双重功能抑制剂，为后续的合成和研究奠定基础。
化合物的抗癌活性：研究人员合成了一系列目标化合物，并对其进行生物活性评估。结果显示，化合物 13ab 和 13ea 对多种癌细胞系（HeLa、MDA-MB-231 和 HepG-2）表现出显著的抗增殖活性（IC50 < 5.0 μM）。这表明这些化合物能够有效抑制癌细胞的生长，是潜在的抗癌药物。
对 CDK9 和 HDACs 功能的抑制作用：进一步研究发现，化合物 13ea 能够显著抑制 CDK9 的磷酸化功能和 I 类 HDACs 的去乙酰化功能。同时，它对 CDK9（IC50 = 0.17 μM）、HDAC1（IC50 = 1.73 μM）和 HDAC3（IC50 = 1.11 μM）的蛋白活性也有抑制作用。这说明 13ea 可以精准地作用于目标靶点，干扰癌细胞的关键生物学过程。
分子对接研究：通过分子对接研究，预测了 13ea 在 CDK9 和 HDAC1/3 活性口袋中的结合模式。这有助于从分子层面理解化合物与靶点的相互作用机制，为进一步优化化合物结构提供理论依据。
细胞水平的作用机制：细胞实验表明，13ea 可诱导癌细胞发生线粒体相关的凋亡以及 G2/M 期阻滞。与单独使用 CDK9 抑制剂 AZD-5438 和 I 类 HDACs 抑制剂 Mocetinostat 相比，13ea 展现出更优越的活性。这意味着 13ea 在抗癌机制上具有独特优势，能够更有效地诱导癌细胞死亡和抑制其增殖。
体内抗癌效果：令人振奋的是，体内实验显示，给予 30 mg/kg 的 13ea 能够显著抑制 MDA-MB-231 异种移植瘤的生长，肿瘤收缩率达到 76.83%。这一结果充分证明了 13ea 在动物模型中的抗癌有效性，为其进一步开发成为临床抗癌药物提供了有力支持。
在这项研究中，研究人员成功设计并合成了一系列新型 N-(2 - 氨基苯基)-5-(4 - 芳基嘧啶 - 2 - 基) 氨基)-1H - 吲哚 - 2 - 甲酰胺衍生物，其中化合物 13ea 作为一种新型的 CDK9/HDAC 双重抑制剂，在体外和体内都展现出了卓越的抗癌活性。它不仅能够抑制癌细胞的增殖，还能通过调节关键靶点的功能，诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞。这一研究成果为癌症治疗提供了新的潜在药物和治疗策略，有望克服传统单一靶点治疗的不足，为广大癌症患者带来新的希望。同时，该研究也为后续开发更高效、低毒的抗癌药物奠定了坚实基础，推动了癌症治疗领域的发展。
