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溃疡性结肠炎（UC）全球发病率上升，现有药物存在疗效不佳和副作用大等问题。研究人员设计合成一系列新型抗炎化合物，其中化合物 11a 在体内外抗炎活性显著，可抑制 ASK1/p38 MAPKs/NF-κB 通路，为 UC 治疗提供新选择。
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性免疫介导的炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD），它如同肠道里的 “捣蛋鬼”，严重影响着人们的健康。在全球范围内，UC 的发病率正逐渐攀升。想象一下，那些被 UC 困扰的患者，频繁遭受着便血、腹泻的折磨，体重也不断下降，生活质量大打折扣。更糟糕的是，如果病情得不到有效控制，还可能引发严重的肠道损伤，增加住院、手术甚至患结直肠癌的风险。
过去，UC 的治疗手段有限，主要依赖于皮质类固醇、5 - 氨基水杨酸、巯基嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂等药物。近年来，虽然肿瘤坏死因子（TNF - α）特异性抑制剂的出现，让不少患者看到了希望，能实现长期缓解，但仍有相当一部分患者对这类药物反应不佳。有的患者在临床试验中对初次使用的 TNF - α 抑制剂毫无反应，还有的在治疗一年后出现继发性无应答，而且现有药物还存在复发和严重副作用等问题。所以，研发疗效确切、副作用小的治疗 UC 新药迫在眉睫。
为了解决这一难题，国内研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项旨在寻找新型抗炎小分子药物治疗 UC 的研究。最终发现，一系列基于分子杂交策略设计合成的新型化合物中，化合物 11a 表现最为亮眼，这一研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上，为 UC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。化学合成方面，采用成熟的三步法合成目标化合物；结构鉴定上，借助 TLCS、熔点测定仪、1H 和13C NMR 光谱仪、高分辨率质谱仪等对化合物进行分析。细胞实验以 RAW264.7 细胞为对象，检测化合物对脂多糖（LPS）诱导炎症的抑制作用；动物实验则利用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠 UC 模型，评估化合物的体内疗效 。
化学合成
研究人员以 5 - 氯 - 2,4 - 二甲氧基苯胺为原料，通过 “一锅法” 合成中间产物，再与取代吡啶、嘧啶或噻唑等进行偶联反应，成功合成目标化合物 3a - 3k、7a - 7j 和 11a - 11s。在这个过程中，他们精心设计每一步反应，严格把控反应条件，就像搭建一座精密的建筑，每一个环节都不容差错，最终成功搭建起这些具有潜在治疗价值的化合物 “大厦”。
体外抗炎活性研究
在体外实验中，研究人员将目光聚焦在 RAW264.7 细胞上，用脂多糖（LPS）诱导细胞炎症。结果显示，化合物 11a 脱颖而出，展现出强大的抗炎能力，能显著抑制炎症因子的释放。它就像一个英勇的 “消防员”，迅速扑灭细胞内熊熊燃烧的 “炎症之火”，有效缓解炎症反应，为后续研究奠定了坚实基础。
抗炎机制研究
进一步深入探究发现，化合物 11a 发挥抗炎作用的 “秘密武器” 是阻断 ASK1/p38 MAPKs/NF - κB 信号通路。在正常情况下，这条信号通路就像一条有序的生产线，一旦被异常激活，就会大量 “生产” 促炎细胞因子，引发炎症风暴。而化合物 11a 巧妙地 “卡住” 这条生产线，抑制促炎细胞因子的释放，从而减轻炎症过程，让细胞恢复往日的平静。
体内生物学活性分析
动物实验是检验药物疗效的重要环节。研究人员利用 DSS 诱导小鼠患上溃疡性结肠炎，构建小鼠 UC 模型。在这个模拟人类疾病的 “小世界” 里，化合物 11a 再次展现出卓越的治疗效果。它能明显缓解小鼠的 UC 症状，减轻肠道炎症，就像给患病的小鼠肠道注入了一股 “治愈之力”。同时，急性毒性测试表明，化合物 11a 安全性良好，不会对小鼠身体造成过多伤害，为其后续的临床应用提供了有力保障。
从研究结论来看，研究人员成功设计并合成了 40 种新型 N-(5 - 氯 - 2,4 - 二甲氧基苯基)-N - 杂环酮类似物，其中化合物 11a 在体内外都表现出显著的抗炎活性。它通过抑制 ASK1/p38 MAPKs/NF - κB 信号通路，有效抑制促炎细胞因子释放，对 UC 起到良好的治疗作用。这一研究成果意义重大，为 UC 的治疗提供了全新的化合物，为后续的药物研发指明了方向。未来，研究人员有望基于此进行更深入的研究和结构优化，开发出更高效、更安全的治疗 UC 药物，帮助更多患者摆脱疾病的困扰，走向健康生活。
