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现有抑制 LSD1（赖氨酸特异性去甲基化酶 1，KDM1A）的小分子虽能诱导胎儿血红蛋白（HbF）升高，但多数体内诱导 HbF 的 LSD1 抑制剂（LSD1i）共价不可逆，存在不良反应。研究人员开发新型可逆 LSD1i，发现其能提升 HbF、缓解镰状细胞病（SCD）病理，为治疗 SCD 和 β- 地中海贫血（TM）带来新可能。
在血液疾病的治疗领域，镰状细胞病（Sickle Cell Disease，SCD）和 β- 地中海贫血（β-thalassaemia major，TM）一直是困扰医学界的难题。这两种疾病都属于 β- 珠蛋白病（β-globinopathies），是由于 β- 珠蛋白基因突变，导致血红蛋白（hemoglobin）的合成出现异常。正常情况下，人体在胎儿时期会产生胎儿血红蛋白（Fetal Hemoglobin，HbF），它具有较高的氧气亲和力，能为胎儿提供足够的氧气。出生后，HbF 逐渐被成人血红蛋白（Adult Hemoglobin）替代。然而，对于 SCD 和 TM 患者来说，他们体内的成人血红蛋白存在缺陷，无法正常运输氧气，从而引发一系列严重的症状，如贫血、疼痛危象、器官损伤等，严重影响患者的生活质量和寿命。
为了寻找有效的治疗方法，科学家们把目光投向了能够调节血红蛋白合成的小分子药物。研究发现，抑制赖氨酸特异性去甲基化酶 1（Lysine-Specific Demethylase 1，LSD1，也称为 KDM1A）可以在体外和体内诱导红细胞中产生大量的 HbF。这一发现为 β- 珠蛋白病的治疗带来了新的希望，因为增加 HbF 的水平可以部分弥补患者体内有缺陷的成人血红蛋白，改善氧气运输，缓解疾病症状。但是，大多数能够在体内诱导 HbF 产生的 LSD1 抑制剂（LSD1i）是共价且不可逆的，这种特性虽然能够有效地抑制 LSD1 的活性，但也带来了一些不良影响，比如可能会对正常细胞的生理功能产生干扰，引发副作用，这在一定程度上限制了它们在临床上的应用。
在这样的背景下，为了克服现有 LSD1 抑制剂的缺陷，开发更安全有效的治疗药物，研究人员开展了深入研究。虽然文中未明确提及研究机构，但他们通过结构辅助药物设计（Structure-Aided Drug Design），致力于开发新型的可逆 LSD1i。经过不懈努力，研究取得了重要成果。他们开发的新型可逆 LSD1i 在体外实验中能够显著促进 γ- 珠蛋白（γ-globin，是 HbF 的重要组成部分）的表达。在 SCD 小鼠模型中，口服这些新型抑制剂后，小鼠体内的 HbF 水平显著升高，同时，SCD 常见的多种病理特征也得到了缓解。这意味着新型抑制剂有望成为治疗 SCD 的有效药物。
此外，研究人员还发现，将 LSD1i 与 BRD4 降解剂（BD - 9136）联合使用，能够抑制 RUNX1 和 PU.1 的诱导表达。这一发现意义重大，因为在造血过程中，单独使用 LSD1i 会导致红细胞系向髓系的转化，而联合治疗可以挽救这一异常转化，使得造血过程更加正常，进一步提高了治疗的安全性和有效性。这些研究成果发表在《Blood》杂志上，为 β- 珠蛋白病的治疗开辟了新的方向。
在研究方法上，研究人员主要运用了结构辅助药物设计技术，根据 LSD1 的结构信息设计新型抑制剂。在验证新型抑制剂效果时，使用了体外细胞实验，观察其对 γ- 珠蛋白表达的影响；同时建立了 SCD 小鼠模型，通过口服给药的方式，研究新型抑制剂在体内的作用，包括对 HbF 水平和疾病病理特征的影响。此外，还采用了联合治疗的方法，探究 LSD1i 与 BRD4 降解剂联合使用的效果。
新型可逆 LSD1i 在体外促进 γ- 珠蛋白表达
研究人员利用结构辅助药物设计开发了一系列新型可逆 LSD1i。通过体外实验，研究人员将这些新型抑制剂作用于相关细胞，观察其对 γ- 珠蛋白表达的影响。结果发现，这些新型可逆 LSD1i 能够在体外有效地促进 γ- 珠蛋白的表达，这为后续在体内实验中提高 HbF 水平奠定了基础。
新型可逆 LSD1i 在 SCD 小鼠模型中提升 HbF 水平并缓解病理特征
研究人员构建了 SCD 小鼠模型，然后对这些小鼠进行口服新型可逆 LSD1i 的实验。实验结果显示，经过一段时间的给药后，小鼠体内的 HbF 水平显著升高。同时，研究人员观察到 SCD 小鼠的多种疾病病理特征得到了缓解，如贫血症状减轻、器官损伤有所改善等。这表明新型可逆 LSD1i 在体内同样具有良好的治疗效果，能够有效改善 SCD 小鼠的病情。
LSD1i 与 BRD4 降解剂联合治疗的效果
研究人员进一步探究了 LSD1i 与 BRD4 降解剂（BD - 9136）联合治疗的效果。他们发现，联合治疗能够抑制 RUNX1 和 PU.1 的诱导表达。在正常造血过程中，红细胞系和髓系的分化处于平衡状态，但单独使用 LSD1i 会打破这种平衡，导致红细胞系向髓系转化，影响正常造血。而联合治疗可以有效抑制这种异常转化，使造血过程恢复正常，提高了治疗的安全性和有效性。
研究结论表明，新一代的 LSD1i 能够有效地诱导 HbF 水平升高，显著减轻 SCD 的病理特征，并且在 SCD 小鼠模型中通过口服给药具有良好的耐受性。此外，LSD1i 与 BRD4 降解剂联合治疗的发现，为优化治疗方案提供了新的思路。这一系列研究成果对于治疗 SCD 和 TM 具有重要意义，有望为临床治疗提供新的药物和治疗策略。未来，研究人员可以进一步开展临床试验，验证这些新型抑制剂在人体中的安全性和有效性，为 β- 珠蛋白病患者带来新的希望。同时，研究中发现的联合治疗机制也为其他血液疾病的治疗研究提供了参考，推动整个血液疾病治疗领域的发展。
