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为探究MYD88突变的华氏巨球蛋白血症（WM），研究人员开展单细胞多组学分析。结果发现 WM 存在记忆 B 细胞样（MBC-like）和浆细胞样（PC-like）两种亚型，各有独特特征。该研究为 WM 治疗策略提供新方向。
在血液疾病的研究领域中，华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）一直是备受关注的焦点。WM 是一种少见的惰性 B 细胞淋巴瘤，主要特征为骨髓中淋巴浆细胞浸润，以及单克隆免疫球蛋白 M（IgM）在血清中大量累积。尽管近年来对 WM 的认识有所增加，但目前对于这种疾病的发病机制和异质性仍缺乏深入了解。不同患者之间的临床表现、疾病进展速度和治疗反应存在显著差异，这使得精准治疗面临巨大挑战。为了更好地理解 WM 的发病机制，寻找更有效的治疗策略，研究人员迫切需要深入探究其内在的生物学特征。
在此背景下，研究人员开展了一项极具意义的研究。虽然文章未提及具体研究机构，但他们针对一系列MYD88突变的 WM 病例，进行了单细胞（sc）多组学分析。通过这项研究，他们发现 WM 存在两种截然不同的疾病亚型：记忆 B 细胞样（memory B-cell-like，MBC-like）和浆细胞样（plasma cell-like，PC-like）。这一发现意义重大，它揭示了 WM 的异质性，为后续精准治疗策略的制定提供了关键依据，相关研究成果发表在《Blood》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是单细胞 RNA 测序（scRNA-sequencing）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-sequencing），通过这两种技术从转录组和染色质可及性层面深入剖析细胞特征。同时，研究人员还利用了批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）进行数据验证，以及全基因组测序（whole genome sequencing）来探究不同亚型的基因突变情况。研究样本为一系列MYD88突变的 WM 病例。
下面来详细了解一下研究结果：
- 疾病亚型的鉴定：研究人员依据关键谱系定义基因的表达情况，识别出 MBC-like 和 PC-like 两种 WM 亚型。从生物学角度来看，这两种亚型在向浆细胞（plasma cell，PC）分化的能力上存在差异，并且具有独特的转录组、染色质可及性和基因组特征。
- 亚型的生物学特征：MBC-like 亚型无法超越记忆 B 细胞（memory B-cell，MBC）阶段进行分化，关键 MBC 基因上调，BCR 和 AKT/mTOR 信号通路也呈现上调状态。与之相反，PC-like 亚型能够部分向 PC 分化，关键 PC 基因上调，NF-κB 信号增强，未折叠蛋白反应（unfolded protein response）也有所上调。
- 分化能力与关键转录因子：通过对 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据进行伪时间轨迹分析，进一步证实了各亚型的不同分化能力，并且发现关键转录因子SPI1、SPIB、BCL11A和XBP1与这些特征密切相关。
- 亚型的验证与基因特征：研究人员利用另一组病例的批量 RNA-seq 数据进行层次聚类分析，进一步验证了这两种疾病亚型的存在及普遍性。全基因组测序结果显示，CXCR4、NIK和ARID1A突变主要发生在 MBC-like 亚型中，而 6q 缺失则多见于 PC-like 亚型。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：WM 中存在的不同分化阻滞在临床上表现为两种具有独特表观遗传、突变、转录和临床特征的疾病亚型。这一发现对于 WM 的治疗策略具有潜在的重要意义，为未来针对不同亚型开发个性化的精准治疗方案提供了理论基础。例如，针对 MBC-like 亚型中上调的 BCR 和 AKT/mTOR 信号通路，可以开发相应的靶向药物；对于 PC-like 亚型中增强的 NF-κB 信号通路，也有望找到针对性的干预措施。此外，这些发现还有助于医生更准确地预测疾病进展和患者预后，从而为患者提供更合适的治疗建议。然而，目前的研究也存在一定的局限性，例如样本量相对较小，对于亚型之间的转化机制以及其他潜在的影响因素还需要进一步深入研究。未来的研究可以在扩大样本量的基础上，进一步探索这些问题，以期为 WM 的治疗带来更大的突破。
