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在高危骨髓增生异常综合征（HR - MDS）患者中，部分患者存在RARA基因过表达，为探索新疗法，研究人员开展了 SELECT - MDS - 1Ⅲ 期研究。结果显示，他米巴罗汀联合阿扎胞苷（AZA）未达主要终点，该疗法未能超越 HMA 单药治疗效果，仍需探索新途径。
骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，且有较高的向急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）转化的风险。高危骨髓增生异常综合征（Higher - risk MDS，HR - MDS）患者病情更为严重，预后较差，目前的治疗手段十分有限，患者的生存质量和生存期都受到极大影响，因此，探寻更为有效的治疗方案迫在眉睫。
在 HR - MDS 患者群体中，有一部分患者存在RARA基因过表达的情况。这一特殊的分子特征为治疗带来了新的希望，因为RARA基因的产物是维甲酸受体 α（Retinoic Acid Receptorα，RARα），他米巴罗汀（tamibarotene）作为一种口服的选择性 RARα 激动剂，理论上可以作用于这一靶点，为治疗 HR - MDS 提供新的方向。此前，他米巴罗汀联合阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）在 AML 的治疗中展现出较高的完全缓解（Complete Remission，CR）率 ，这使得研究人员对其在 HR - MDS 治疗中的应用充满期待。
为了验证他米巴罗汀联合阿扎胞苷在 HR - MDS 治疗中的效果，研究人员开展了 SELECT - MDS - 1（NCT04797780）这一 Ⅲ 期研究。该研究由未知研究机构的研究人员进行，其成果发表在《Blood Advances》上。此次研究的主要目的是对比他米巴罗汀 / 阿扎胞苷与安慰剂 / 阿扎胞苷在新诊断（Newly Diagnosed，ND）且伴有RARA过表达的 HR - MDS 患者中的疗效差异。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，通过基于血液的检测方法来确认患者RARA基因是否过表达；其次，依据国际预后评分系统修订版（International Prognostic Scoring System - Revised，IPSS - R）来判断患者是否为未经治疗且具有高危特征的 MDS 患者，同时检测患者骨髓原始细胞计数是否大于 5%；最后，采用随机分组的方法，按照 2:1 的比例将符合条件的患者分为他米巴罗汀 / 阿扎胞苷组和安慰剂 / 阿扎胞苷组 。
研究共纳入了 246 名 HR - MDS 且RARA过表达的参与者，其中他米巴罗汀 / 阿扎胞苷组有 164 人，安慰剂 / 阿扎胞苷组有 82 人。这些患者的基线特征如下：男性占比 69.9%；中位年龄为 75 岁（年龄范围 38 - 93 岁）；原发性 MDS 患者占 89.8% ；按照世界卫生组织 2016 分类标准（WHO 2016 classification），MDS 伴原始细胞增多 - 1 型（MDS - EB - 1）患者占 48%，MDS 伴原始细胞增多 - 2 型（MDS - EB - 2）患者占 52% ；中位骨髓原始细胞数为 9.0%；IPSS - R 风险类别为中级的占 25.5%，高级的占 35.7%，极高的占 38.9%。
在研究结果方面，该研究并未达到主要终点，即他米巴罗汀 / 阿扎胞苷组相较于安慰剂 / 阿扎胞苷组的治疗效果，其 p 值为 0.2084。具体来看，他米巴罗汀 / 阿扎胞苷组的 CR 率为 23.81%，安慰剂 / 阿扎胞苷组的 CR 率为 18.75%。这表明，在新诊断的伴有RARA过表达的 HR - MDS 患者中，使用以他米巴罗汀为基础的疗法靶向 RARα，并没有显著提高治疗的缓解率，无法超越阿扎胞苷单药治疗（Hypomethylating Agents Monotherapy，HMA 单药治疗）的效果。
从研究结论和讨论部分来看，虽然此次研究结果不尽如人意，但它为 HR - MDS 的治疗研究提供了重要参考。这一研究结果提示，仅仅依靠针对RARA基因过表达这一靶点，采用他米巴罗汀联合阿扎胞苷的治疗方案，并不能成为提升 HR - MDS 患者治疗反应率的有效范式。然而，这并不意味着探索之路的终结，反而激励着科研人员进一步寻找其他替代方法，尤其是那些基于生物标志物的方法，来改变 HR - MDS 的疾病自然进程。例如，可以深入研究其他潜在的治疗靶点，或者探索不同药物组合的疗效，通过精准医疗的手段，为 HR - MDS 患者找到更有效的治疗方案，从而改善患者的预后，提高患者的生存质量和生存期。
