靶向HLA-A2-WT1-CD3的双特异性抗体RO7283420在复发/难治性急性髓系白血病中的剂量递增研究：安全性、药效学与临床潜力

为解决复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者缺乏有效治疗的问题，研究人员开展了一项靶向HLA-A2-WT1-CD3的双特异性抗体（TCB）RO7283420的I期剂量递增研究（NCT04580121）。结果显示，该药物在≥1 mg剂量下可显著激活T细胞并减少骨髓（BM）原始细胞，但疗效有限（4.8%完全缓解）。尽管因暴露-反应关系不足终止剂量探索，其药效学特征为靶向细胞内抗原的TCB开发提供了重要参考。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，复发/难治性患者预后极差，现有疗法效果有限。近年来，双特异性抗体（Bispecific Antibody, BsAb）通过同时靶向肿瘤抗原和T细胞表面CD3分子，激活内源性T细胞杀伤肿瘤，成为研究热点。然而，针对细胞内抗原（如WT1蛋白）的BsAb开发面临挑战——这类抗原需通过主要组织相容性复合体（MHC）呈递至细胞表面才能被识别。

在此背景下，一项发表于《Blood Neoplasia》的研究探索了新型T细胞双特异性抗体（TCB）RO7283420的潜力。该抗体创新性地靶向HLA-A2-WT1复合物与CD3，旨在通过T细胞介导的免疫应答清除AML细胞。研究由多中心团队完成，采用开放标签、剂量递增设计（NCT04580121），纳入62例复发/难治性AML患者，分为血液学复发（Group I, n=57）和分子学复发（Group II, n=5）两组，通过静脉（IV）或皮下给药评估安全性、最大耐受剂量（MTD）及初步疗效。

关键技术方法包括：1）剂量递增设计（0.15-18 mg IV或皮下），采用固定剂量或阶梯递增（step-up）方案；2）药效学分析，通过流式细胞术检测外周血（PB）和骨髓（BM）中T细胞亚群动态；3）疗效评估采用国际工作组（IWG）标准，重点分析完全缓解（CR）率；4）免疫表型关联分析，探究基线T细胞特征与临床响应的相关性。

安全性结果
RO7283420的MTD确定为1/3/12 mg每3周（Q3W）。最常见不良事件为细胞因子释放综合征（CRS，61.3%），≥3级发生率为9.7%。11例患者报告12次剂量限制性毒性（DLT），19.4%发生5级事件，其中1例HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）与药物相关。

疗效与药效学
在42例可评估IV患者中，4.8%达到CR，2.4%为CR伴不完全血液学恢复（CRi）。剂量≥1 mg时，PB中观察到显著T细胞激活和扩增，BM中CD8⁺ T细胞非耗竭亚群（non-exhausted）比例升高与原始细胞减少相关。基线BM中调节性T细胞（Treg）较低、CD8⁺效应记忆T细胞较高者更易获益。

讨论与意义
尽管因疗效有限和暴露-BM反应关系不明确终止剂量探索，RO7283420展现了靶向细胞内抗原的TCB的独特机制：1）通过HLA-A2-WT1-CD3三分子复合物激活T细胞，克服细胞内抗原靶向难题；2）药效学证实TCB可重塑BM免疫微环境，非耗竭CD8⁺ T细胞是关键效应群体；3）为后续优化给药策略（如联合免疫检查点抑制剂）提供依据。这项研究为AML免疫治疗开辟了新路径，提示针对肿瘤特异性细胞内抗原的TCB仍需进一步优化以提升临床转化潜力。