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这篇综述聚焦轻链淀粉样变性（AL amyloidosis）。当前疗法无法清除器官内已有的淀粉样蛋白聚集体，而 CAEL-101（Anselamimab）这种靶向淀粉样原纤维的抗体能去除聚集体、恢复器官功能，I/II 期试验效果良好，III 期研究正在进行，有望带来新突破。
引言
轻链淀粉样变性（AL amyloidosis）是系统性淀粉样变性中最常见且严重的类型，发病率约为每年每百万人 10 例，患者平均生存期仅 6 - 36 个月。它属于浆细胞发育异常疾病，可原发，也可伴发于如意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、冒烟型骨髓瘤等疾病。
其发病机制是克隆性浆细胞增殖，产生过多异常轻链蛋白，这些蛋白错误折叠形成抗降解的 β - 折叠片层结构，即淀粉样原纤维。淀粉样原纤维在心脏、肾脏、神经等多个器官积累，导致器官功能障碍，其中心脏和肾脏受累最为常见，严重心脏浸润引发的心衰往往是致死主因。
淀粉样原纤维形成和沉积过程复杂，涉及单克隆轻链可变区突变、细胞内蛋白稳态、细胞外分子等多种因素。此外，血清淀粉样蛋白 P（SAP）会与淀粉样原纤维结合，阻碍其重吸收。淀粉样沉积损害器官功能的机制尚未完全明确，可能是替代正常组织、引发氧化应激等。而且，单克隆轻链可变区基因多态性决定淀粉样沉积的靶器官。
患者初诊症状多不特异，诊断常延迟 6 - 12 个月，常见症状包括疲劳、呼吸困难、水肿等。诊断需综合多种检查，如血清和尿蛋白电泳、骨髓活检、组织刚果红染色等，其中组织刚果红染色是诊断金标准。疾病预后与血液学参数、器官功能障碍程度相关，如血清游离轻链（FLC）水平、克隆性骨髓浆细胞（BMPC）情况等，同时也有多种心脏和肾脏分期模型用于评估风险。
目前，新诊断患者的标准治疗方案是环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CyBorD）联合抗 CD38 单克隆抗体达雷妥尤单抗（Dara），但该方案存在局限性，且造血干细胞移植（ASCT）在 Dara - CyBorD 时代也受到质疑。现有抗浆细胞发育异常（anti - PCD）疗法虽能改善血液学反应，但对已有的淀粉样沉积无明显作用，因此开发能清除淀粉样原纤维的疗法至关重要，如 Birtamimab（NEOD001）和 CAEL - 101 等。
Cael - 101
CAEL - 101（Anselamimab）是一种新型靶向淀粉样原纤维的单克隆抗体，旨在从器官中去除纤维聚集体，恢复器官功能。研究人员基于公开专利文献，对其作用机制、临床研究、结构、药代动力学数据、药物成分及给药途径进行探讨。目前，CAEL - 101 已开展多项临床试验。
Safety, tolerability, and efficacy of CAEL - 101 in phase Ia/Ib trials
Ia/Ib 期试验为单臂、开放标签研究，旨在探究 CAEL - 101 用于复发或难治性 AL amyloidosis 患者的安全性和有效性。Ia 期患者接受单次静脉输注，Ib 期则每周输注一次，共四周，采用 “上下” 剂量递增设计，剂量从 0.5mg/m2 逐步增加至 500mg/m2（若耐受） 。
Safety, tolerability, and efficacy of CAEL - 101 in combination with anti - PCD therapy in phase II trial
II 期是一项开放标签、随机研究，评估 CAEL - 101 联合抗浆细胞发育异常（anti - PCD）疗法用于 Mayo 分期 I - IIIa 期 AL amyloidosis 患者的安全性、耐受性和疗效。参与者先每周静脉输注 CAEL - 101 四周，之后每两周维持给药，同时联合 CyBorD ± Dara 直至研究结束。研究 A 部分采用 3 + 3 剂量递增模型。
Phase III trials related to CAEL - 101
目前有两项国际多中心、随机 III 期研究（CARES）正在开展，旨在评估 CAEL - 101 联合标准治疗（SoC，即 CyBorD）对比安慰剂联合 CyBorD，用于新诊断的 Mayo 分期 IIIb（NCT04504825）和 IIIa（NCT04512235）期 AL amyloidosis 患者的疗效和安全性，主要终点是总生存期，次要终点包括降低心脏相关事件等。
结论
AL amyloidosis 治疗仍颇具挑战，现有 anti - PCD 疗法虽能改善血液学反应，但器官反应不佳，器官功能障碍持续，尤其是心脏受累严重的患者预后差。因此，急需能逆转重要器官淀粉样浸润的靶向原纤维药物。CAEL - 101 在早期试验中表现出良好的毒性特征和器官反应，期待 III 期研究带来更多积极成果。
局限性和未来方向
目前主要局限是缺乏 III 期数据，许多前期试验表现良好的药物在 III 期未能证实显著益处，如 NEOD001。此外，CAEL - 101 的长期安全性和有效性数据也不足，需要后续研究评估。
Practice points
- 尽管过去几十年 AL amyloidosis 治疗取得进展，但晚期心力衰竭和其他器官受累患者预后仍不佳。
- 目前尚无 FDA 批准的针对器官内淀粉样原纤维沉积的 AL amyloidosis 治疗药物，而淀粉样原纤维是器官损害的主要原因。
- CAEL - 101 和 NEOD001 是新型靶向原纤维疗法，旨在清除不同器官中预先形成的淀粉样沉积物。
