日本首例Al-Raqad综合征的DCPS外显子变异致剪接异常机制研究

本研究通过全外显子测序（WES）和mRNA分析，首次在日本确诊一例由DCPS基因新型纯合变异（c.200A>G）引发的Al-Raqad综合征。该变异导致外显子1末端48-bp剪接缺失，证实了单碱基替换型意义未明变异（VUS）可通过干扰剪接致病。研究为不明原因神经发育障碍（NDD）的分子诊断提供了剪接分析范式，拓展了DCPS相关疾病的种族谱系。

　　

研究背景与意义
神经发育障碍（NDD）伴随多发先天畸形的病例常面临诊断困境，传统核型分析和微阵列技术（array CGH）的阴性结果让许多家庭陷入"诊断奥德赛"。随着二代测序技术发展，全外显子测序（WES）已成为NDD的一线检测手段，但约36-53%的病例仍存在意义未明变异（VUS）的解读挑战。尤其当变异涉及RNA剪接调控——这个占致病突变50%的"暗物质"领域时，常规生物信息学预测往往力有不逮。

Al-Raqad综合征作为DCPS基因双等位突变导致的超罕见病，全球仅报道过5个中东/白人家系的8例患者，其典型表现为NDD合并颌面畸形、关节挛缩等特征。日本某医疗机构的研究团队在《Brain and Development》发表的这项研究，不仅首次在东亚人群中发现该病，更通过实验验证了外显子区单碱基替换如何"伪装"成错义突变（p.Lys67Arg），实则破坏剪接调控的分子机制。

关键技术方法
研究团队对一例2岁男性患儿（临床表现为智力障碍、肌张力低下、小颌畸形等）开展WES检测，发现DCPS基因c.200A>G纯合变异。通过生物信息学（in silico）预测其剪接影响后，利用患者外周血白细胞进行mRNA分析，结合父母样本的Sanger测序验证遗传模式。

研究结果
患者特征
患儿具有NDD典型症状及多发畸形，包括外周肺动脉狭窄、小阴茎等。产史提示胎儿生长受限和母体羊水过多，这些表型与已报道Al-Raqad综合征高度吻合。

分子发现
WES检出DCPS基因第1外显子末端的c.200A>G变异，父母均为杂合携带者。该变异在东亚人群频率仅0.033-0.074%（gnomAD/jMorp），但未收录于致病数据库。mRNA分析揭示外显子1末端48-bp缺失，证实其破坏经典GT-AG剪接信号。

讨论与结论
本研究首次证实DCPS外显子变异可通过位置效应（距内含子仅1bp）引发剪接异常，为ACMG指南中VUS的功能验证提供范例。该发现拓展了Al-Raqad综合征的种族谱系，提示在无中东血统患者中也需考虑该诊断。从机制看，DCPS作为mRNA脱帽酶（scavenger decapping enzyme）的失活可能导致转录组失衡，但其与特定畸形（如关节挛缩）的关联仍需探索。

研究强调对外显子区"非典型"变异（如外显子边缘碱基、同义突变）需结合剪接分析。这种"WES+mRNA验证"策略尤其适用于近亲婚配率较高的群体，可提高NDD的诊断率。日本团队的成功经验为全球罕见病诊断网络贡献了亚洲数据，也为未来开展DCPS蛋白功能研究和靶向治疗奠定基础。