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帕金森病（PD）中 α- 突触核蛋白（α-syn）代谢紊乱是关键病理特征。研究人员以 A53T 小鼠为模型，探究颈深淋巴结（dCLN）巨噬细胞与 α-syn 稳态关系。发现 dCLN 巨噬细胞影响 α-syn 稳态，且病理 α-syn 致巨噬细胞功能障碍，为理解 PD 病理提供新视角。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为世界上第二常见的神经退行性疾病，一直以来都困扰着科学界和医学界。其主要特征为黑质多巴胺能神经元的缺失以及存活神经元中路易小体（Lewy bodies）的存在。α- 突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）作为路易小体的主要成分，在帕金森病的发病过程中扮演着极为关键的角色。编码 α-syn 的基因 SNCA 发生点突变和倍增会导致遗传性帕金森病。正常情况下，中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的 α-syn 通过细胞内蛋白代谢途径，如泛素 - 蛋白酶体途径和溶酶体自噬系统维持平衡。然而，目前 α-syn 在 CNS 中的代谢紊乱机制仍未完全明晰，尤其是外周代谢途径对其在 CNS 中稳态的影响，这就像一团迷雾，亟待科研人员去拨开。
近年来，脑膜淋巴管的发现为 CNS 与外周系统之间的联系提供了新的研究方向。它不仅是脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）排出的特定途径，还在抗原呈递方面发挥着重要作用。已有研究表明，脑膜淋巴管对 CNS 中 α-syn 的稳态至关重要，且 PD 患者存在淋巴引流受损的情况。但是，外周颈深淋巴结（deep cervical lymph node，dCLN）系统中的巨噬细胞是否参与以及如何参与 α-syn 的稳态调节，依旧是个未解之谜。
为了深入探究这些问题，北京大学健康科学中心实验动物科学系的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们以转基因小鼠（prnp–SNCA*A53T）为研究对象，这种小鼠会在 CNS 中特异性过表达 A53T 突变型 α-syn，常被用于模拟人类家族性帕金森病。
研究人员运用了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术，通过脑室侵入性注射造影剂 GadospinTM P，对比野生型（wild-type，WT）小鼠和 A53T 小鼠，以此来观察 CSF 的淋巴引流情况。同时，他们还采用了巨噬细胞耗竭等实验方法，探究外周巨噬细胞对 α-syn 稳态的影响。
研究结果如下：
- A53T 小鼠 CSF 至 dCLN 的淋巴引流减少：通过 MRI 观察发现，A53T 小鼠从 CSF 到 dCLN 的淋巴引流明显少于 WT 小鼠，这表明 A53T 小鼠在 CSF 淋巴引流方面存在异常，这种异常可能与帕金森病的病理过程相关。
- 外周巨噬细胞对 α-syn 蛋白稳态至关重要：当研究人员耗尽外周巨噬细胞后，发现 A53T 小鼠 CNS 中的 α-syn 含量增加。这一结果直接证明了外周巨噬细胞在维持 α-syn 蛋白稳态中发挥着不可或缺的作用，它们就像是 CNS 中 α-syn 平衡的守护者，一旦缺失，α-syn 就会失衡积累。
- 寡聚体 α-syn 影响巨噬细胞溶酶体功能：研究还表明，引流至 dCLN 的寡聚体 α-syn 会以富含亮氨酸重复激酶 2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）依赖的途径损害巨噬细胞中的溶酶体功能。这意味着病理状态下的 α-syn 不仅会在 CNS 中捣乱，还会跑到外周 dCLN，破坏巨噬细胞的溶酶体功能，进而影响整个 α-syn 的代谢平衡。
研究结论和讨论部分意义重大。研究人员发现 dCLN 中的巨噬细胞对 CNS 中的 α-syn 蛋白稳态有着深远影响，而从 CNS 排出的病理 α-syn 又会导致 dCLN 中巨噬细胞功能障碍，这一过程与 LRRK2 的增加密切相关。这一研究成果为理解帕金森病的病理机制提供了全新的视角，就像为黑暗中的探索者点亮了一盏明灯，让我们对帕金森病的认识又前进了一大步。它提示我们，未来在帕金森病的治疗和干预方面，或许可以将外周 dCLN 中的巨噬细胞以及相关的 LRRK2 通路作为新的潜在靶点，为开发更有效的治疗策略奠定了理论基础。该研究成果发表在《Brain Research》上，引起了领域内的广泛关注。
总的来说，这项研究成功地揭示了帕金森病中 CNS 与外周系统之间的复杂联系，尤其是 dCLN 巨噬细胞与 α-syn 稳态的关系，为攻克帕金森病这一难题提供了重要线索，也为后续的研究指明了方向。
