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在癌症治疗中，基于 DNA 损伤的药物面临耐药难题。研究人员针对胰腺癌（PDAC）开展研究，发现 CIP2A 降解增强 PP2A 活性，形成 mtATR-tBid 复合物诱导凋亡休眠致耐药。LB-100 可破坏该复合物抑制肿瘤生长，为克服耐药提供新策略。
在癌症治疗的战场上，基于 DNA 损伤的药物曾被寄予厚望，它们就像一颗颗 “炸弹”，试图精准摧毁癌细胞。然而，癌细胞却十分狡猾，在长期的 “对抗” 中，逐渐产生了耐药性，使得这些药物的威力大打折扣。这一耐药问题成为了癌症治疗路上的 “拦路虎”，严重阻碍了患者的康复。科学家们深知，若想攻克癌症，就必须深入了解癌细胞耐药的机制，找到新的突破点。于是，针对这一困境，来自国外（文中未明确具体研究机构名称）的研究人员展开了一场意义重大的探索之旅。他们将研究重点聚焦在胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）上，致力于揭开癌细胞耐药的神秘面纱。经过不懈努力，他们取得了令人瞩目的成果，相关研究发表在《Cancer Letters》上。这项研究不仅揭示了一种全新的癌症耐药机制，还为攻克癌症耐药难题带来了新的希望，有望为未来的癌症治疗开辟新的道路。
研究人员主要运用了细胞培养技术，培养了多种胰腺癌细胞系，如 Mia PaCa-2、G3K、G3K-R、T3M4 和 T3M4-R 细胞系；动物实验技术，通过构建胰腺癌小鼠模型进行研究；以及蛋白质相关研究技术，探究相关蛋白之间的相互作用机制 。
建立和鉴定吉西他滨耐药的胰腺癌细胞系
为深入探究基于 DNA 损伤的癌症耐药机制，研究人员对 PDAC 细胞系 Mia PaCa-2 和 T3M4 进行培养。在长达 6 个多月的时间里，逐步增加吉西他滨的选择压力，最终成功筛选出耐药细胞克隆。这些克隆分别为 G3K 细胞（能在 3μM 吉西他滨存在的情况下存活）和 T3M4-R 细胞（即使在 50μM 吉西他滨存在时仍能存活）。通过这一过程，建立了吉西他滨耐药的胰腺癌细胞系，为后续研究奠定了基础。
研究结果总结
研究发现，在吉西他滨耐药的 PDAC 细胞中，CIP2A（Protein phosphatase 2A 的癌性抑制剂）通过泛素化大量降解。这一降解过程增强了 PP2A（Protein phosphatase 2A，一种主要的丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶）的磷酸酶活性，使得细胞质中 ATR（ataxia telangiectasia and Rad3 related）在 Ser428 位点发生去磷酸化。去磷酸化后的 ATR 促进了其 Ser428-Pro429 基序处的脯氨酰顺式异构形式的形成，即线粒体靶向的抗凋亡蛋白 mtATR。令人惊讶的是，耐药的 PDAC 细胞中，mtATR 和促凋亡的 tBid 在线粒体中同时积累，并形成了 mtATR-tBid 复合物。这个复合物使 tBid 沉默，进而诱导细胞进入凋亡休眠状态，导致癌细胞对基于 DNA 损伤的药物产生耐药性。
研究人员还发现，使用 FDA 批准的临床试验药物 LB-100（PP2A 抑制剂）或抗 mtATR 抗体，可以抑制 PP2A 的活性，使 ATR 从线粒体中移除，从而打破 mtATR-tBid 介导的凋亡休眠，诱导耐药的 PDAC 细胞发生凋亡。在原位胰腺癌小鼠模型实验中，单独使用 LB-100 能够显著抑制耐药肿瘤的生长，这进一步证明了干扰 mtATR-tBid 复合物对克服癌症耐药性的重要作用。
研究结论与讨论
综上所述，该研究揭示了一种全新的癌症耐药机制，即 PP2A-mtATR-tBid 轴在 DNA 损伤诱导的癌症耐药中发挥着关键作用。CIP2A 降解介导 PP2A 激活，进而引发 mtATR-tBid 复合物的形成，导致癌细胞凋亡休眠，最终产生耐药性。这一机制的发现，不仅丰富了人们对癌症耐药机制的认识，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点。
LB-100 通过破坏 mtATR-tBid 复合物来抑制耐药肿瘤生长，这一发现为癌症治疗提供了新的策略。靶向这一轴有望成为克服癌细胞对基于 DNA 损伤疗法耐药性的有效方法，为癌症患者带来新的希望。然而，目前的研究仍处于初步阶段，未来还需要进一步深入探索，以确定该机制在其他癌症类型中的普遍性，优化相关治疗策略，提高癌症治疗的效果。这项研究为癌症治疗领域打开了一扇新的大门，激励着更多科研人员在攻克癌症的道路上不断前行。
