综述：肝细胞癌和胆道癌免疫治疗的现状与未来

这篇综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICI）在肝细胞癌（HCC）和胆道癌（BTC）治疗中的突破性进展，重点分析了抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4/VEGF联合疗法（如atezolizumab+bevacizumab、durvalumab+tremelimumab）如何重塑晚期患者生存格局（OS提升至22.1个月），并探讨了ICI在转化治疗和辅助治疗中的潜力。文章强调多学科协作对个体化治疗的重要性，同时指出生物标志物缺失和耐药机制等未满足需求。

　　

ICI联合疗法：改写HCC和BTC治疗范式的关键路径

免疫治疗的临床基础

肝脏作为免疫耐受器官，其肿瘤微环境（TME）富含调节性T细胞（Treg）和免疫检查点分子。HCC中CTLA-4和PD-1的上调促进免疫逃逸，而BTC中PD-L1表达率高达70%且与不良预后相关。这些特征为ICI的应用提供了理论依据——通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路可重新激活T细胞抗肿瘤活性。

HCC治疗格局的颠覆性变革

过去十年，索拉非尼（sorafenib）等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主导晚期HCC治疗，但中位OS仅10-14个月。IMbrave150研究首次证实atezolizumab（抗PD-L1）联合bevacizumab（抗VEGF）将死亡风险降低34%（HR=0.66），中位OS延长至19.2个月。HIMALAYA试验则显示STRIDE方案（单次tremelimumab+持续durvalumab）五年生存率达19.6%，创下III期研究最长生存记录。

BTC一线治疗的里程碑进展

基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究，durvalumab或pembrolizumab联合吉西他滨/顺铂已成为BTC新标准方案，将中位OS从11个月提升至12.8个月，三年生存率翻倍（14.6% vs 6.9%）。值得注意的是，这种化疗-免疫联合策略并未加重患者生活质量负担。

转化治疗与早期干预的新机遇

对于超出米兰标准的HCC患者，ICI联合局部治疗（如TACE）可提高肿瘤降期率。EMERALD-1研究显示durvalumab+TACE将PFS延长至15个月（HR=0.77）。在辅助治疗领域，IMbrave050试验虽未证实atezolizumab+bevacizumab能持续改善无复发生存（RFS），但新辅助策略（如MORPHEUS NEO试验）仍在探索中。

临床实践中的挑战与展望

当前治疗面临三大瓶颈：

1. 缺乏预测性生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）或ctDNA动态监测体系
2. 耐药后序贯治疗方案尚未明确，regorafenib和cabozantinib在ICI进展后仍显示活性
3. 特殊人群管理（如Child-Pugh B级或肝移植患者）缺乏循证依据

随着EMERALD-2等数十项在研试验推进，ICI有望进一步前移至可切除阶段。专家强调需通过多学科团队（MDT）实现个体化治疗，尤其在处理免疫相关不良反应（imAE）时需平衡肝功能与抗肿瘤效应。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）