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骨肉瘤（OS）治疗手段有限、预后差。研究人员探究 SLC25A10 在 OS 中的作用及机制。发现 SLC25A10 在 OS 组织中高表达，影响细胞增殖等。STUB1 可调控 SLC25A10，靶向 SLC25A10 有望成为新疗法。
在医学领域，骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）一直是令人头疼的难题。它作为最常见的原发性恶性骨肿瘤，像一个狡猾又凶狠的 “敌人”，具有很强的局部侵袭性和转移倾向。其发病年龄呈现双峰分布，在 18 岁和 60 岁左右达到高峰，而且男性的患病率还略高一些。对于那些肿瘤还局限在局部的患者来说，预后情况还算有了一定改善，无事件生存率能超过 60%；但一旦病情发展到出现转移，那生存率就会急剧下降，连 30% 都不到。更麻烦的是，由于骨肉瘤比较罕见，缺乏可靠的生物标志物，目前还没办法开展大规模的人群筛查和监测。这就导致医生在治疗高风险患者时面临很大挑战，急需找到能预测病情的生物标志物，来帮助他们制定更合适的治疗方案。
就在这样的困境下，苏州大学附属第二医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们把目光聚焦在线粒体相关蛋白 SLC25A10 上，试图揭开它在骨肉瘤发生发展过程中的神秘面纱。经过一系列深入研究，他们发现 SLC25A10 在骨肉瘤组织和细胞系中的表达明显高于正常骨组织，而且高表达的 SLC25A10 与患者不良预后密切相关。同时，他们还找到了调控 SLC25A10 的 “幕后推手”——E3 泛素连接酶 STUB1。这项研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上，为骨肉瘤的治疗开辟了新的方向。
在研究过程中，研究人员用到了多种关键技术方法。他们从苏州大学附属第二医院收集了骨肉瘤组织和相邻的非癌组织（临床标本），并获取了 hFOB1.19、U2OS、MG - 63 等细胞。通过定量分析和蛋白质表达分析技术，检测 SLC25A10 的表达水平；运用 shRNA 或 CRISPR/Cas9 技术对 SLC25A10 进行基因沉默；还借助体内实验，观察敲除 SLC25A10 对裸鼠皮下骨肉瘤异种移植物生长的影响。
SLC25A10 在骨肉瘤中高表达且与线粒体共定位
研究人员收集了 10 例骨肉瘤患者的组织标本以及匹配的相邻正常骨组织，通过定量分析发现，骨肉瘤组织中 SLC25A10 的 mRNA 水平比相邻正常组织高出四倍多。对四位代表性患者的组织样本进行蛋白质表达分析，也得到了类似的结果，这表明 SLC25A10 在骨肉瘤中呈现高表达状态。
SLC25A10 对骨肉瘤细胞功能和线粒体功能的影响
为了进一步探究 SLC25A10 的功能，研究人员利用 shRNA 或 CRISPR/Cas9 技术沉默 SLC25A10。结果发现，骨肉瘤细胞的增殖、迁移能力明显受到抑制，线粒体功能也出现异常，具体表现为线粒体膜去极化、氧化损伤以及细胞凋亡。相反，当 SLC25A10 过表达时，骨肉瘤细胞的增殖和迁移能力则得到促进。在体内实验中，敲除 SLC25A10 后，裸鼠皮下骨肉瘤异种移植物的生长受到显著抑制。
STUB1 是 SLC25A10 的负调节因子
研究人员发现 STUB1 作为一种 E3 泛素连接酶，能够对 SLC25A10 起到负调节作用。敲低 STUB1 会减少 SLC25A10 的泛素化，使 SLC25A10 的蛋白质稳定性增加，表达水平升高。进一步研究还确定了赖氨酸 254（K254）是介导 STUB1 依赖的 SLC25A10 泛素化的关键位点。而且，STUB1 介导的 SLC25A10 下调能够抑制骨肉瘤细胞的增殖和迁移，说明 STUB1 在骨肉瘤中通过调节 SLC25A10 发挥抑癌作用。
研究结论表明，STUB1 通过对 K254 位点进行泛素化修饰，调节线粒体蛋白 SLC25A10 的表达。SLC25A10 对骨肉瘤细胞的生长至关重要，是一个极具潜力的全新治疗靶点。在讨论部分，研究人员指出，骨肉瘤缺乏有效的治疗靶点和治疗方案，严重阻碍了患者生存率的提高。而线粒体代谢在肿瘤发展中起着关键作用，此次对 SLC25A10 和 STUB1 关系的研究，为深入理解骨肉瘤的发病机制提供了新的视角。这不仅有助于开发针对骨肉瘤的靶向治疗药物，而且为未来攻克骨肉瘤这一难题带来了新的希望，让医学研究在对抗骨肉瘤的道路上又迈出了坚实的一步。
