Sirt6通过调控PLD6介导的心磷脂代谢缓解血管紧张素II诱导的足细胞脂毒性

本研究针对慢性肾脏病(CKD)中血管紧张素II(Ang II)诱导的足细胞脂毒性机制，揭示了Sirt6通过调控线粒体外膜蛋白PLD6介导的心磷脂(CL)代谢，抑制过氧化心磷脂(ox-CL)积累，从而改善线粒体功能障碍的关键作用。研究人员通过患者肾活检样本、足细胞特异性Sirt6敲除小鼠模型及SS-31抗氧化干预实验，证实Sirt6-PLD6轴可作为CKD治疗新靶点，为临床提供理论依据。

　　

慢性肾脏病(CKD)已成为全球公共卫生挑战，其中肾素-血管紧张素系统(RAS)过度激活导致的足细胞损伤是核心病理环节。尽管血管紧张素II(Ang II)被确认为关键致病因子，但临床RAS抑制剂治疗存在局限性，提示存在未知机制。近年研究发现，足细胞——这一构成肾小球滤过屏障的终末分化细胞，其线粒体功能异常与脂质代谢紊乱密切相关。心磷脂(CL)作为线粒体特征性磷脂，其过氧化产物(ox-CL)可破坏线粒体膜结构，但Ang II如何通过CL代谢途径损伤足细胞尚不明确。

中国研究人员通过整合临床样本分析与基因工程动物模型，在《Cellular Signalling》发表研究，首次阐明去乙酰化酶Sirt6通过调控磷脂酶D6(PLD6)介导的CL代谢，缓解Ang II诱导的足细胞脂毒性。研究采用高血压肾病(HN)患者肾活检组织进行免疫组化分析，构建足细胞特异性Sirt6敲除小鼠(Sirt6^flox/flox/Nphs2.Cre⁺)结合Ang II输注模型，通过透射电镜观察线粒体超微结构，并采用SS-31肽抑制CL过氧化，系统验证了Sirt6-PLD6轴的肾脏保护机制。

Decreased expression of Sirt6 and PLD6 in glomeruli of patients with hypertensive nephropathy and mice with Ang II infusion
临床样本显示HN患者肾小球Sirt6和PLD6表达显著降低，电镜观察到足细胞脂滴堆积。动物实验证实Ang II下调Sirt6/PLD6表达，敲除Sirt6加剧足细胞线粒体嵴结构破坏。

Generation of podocyte-specific Sirt6-knockout mice
通过Cre-loxP系统构建的足细胞特异性Sirt6敲除小鼠，为机制研究提供理想工具。基因型鉴定显示该模型可精准靶向足细胞，避免全身性敲除的干扰效应。

Discussion
研究揭示Sirt6通过维持PLD6表达水平，调控CL水解为磷脂酸(PA)的过程，减少ox-CL积累。SS-31干预实验证实抑制CL过氧化可逆转Ang II诱导的脂毒性，为"代谢-氧化应激"恶性循环提供打断策略。

结论部分强调，该研究首次建立"Sirt6-PLD6-CL过氧化"分子轴在足细胞损伤中的因果关系，突破传统RAS抑制疗法的局限。Yiqun Hao等发现Sirt6通过表观遗传调控PLD6表达，影响CL代谢稳态，其机制涉及：①减少ox-CL介导的线粒体膜电位下降；②抑制ROS爆发导致的足细胞凋亡；③改善足突融合和蛋白尿。这不仅为CKD提供新的生物标志物，更开辟了以线粒体脂代谢为靶点的精准干预路径，具有重要转化医学价值。