基于肠道菌群代谢的栀子豉汤抗抑郁机制研究：揭示鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)的关键作用

本研究针对传统中药栀子豉汤(ZZCD)抗抑郁作用的微生物学机制不明问题，通过体外培养筛选出ZZCD促进生长的鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus)，建立抑郁大鼠模型验证其抗抑郁效果，并采用GC-MS代谢组学和分子对接技术揭示其通过调节肠道菌群代谢产物激活Keap1-Nrf2通路缓解氧化应激的机制，为中医药靶向肠道菌群治疗抑郁症提供了新依据。

　　

抑郁症作为全球约2.8亿人罹患的常见精神疾病，其发病机制与肠道菌群失调密切相关。传统中药栀子豉汤(ZZCD)虽被证实具有抗抑郁作用，但其通过调节肠道菌群发挥疗效的具体机制尚不明确。海军军医大学药学院的研究团队在《Chinese Herbal Medicines》发表的研究，首次揭示了ZZCD通过促进鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus)增殖，改变肠道菌群代谢谱，进而激活抗氧化通路的关键机制。

研究采用体外细菌培养筛选技术、慢性不可预知温和应激(CUMS)抑郁大鼠模型、GC-MS代谢组学分析和分子对接模拟等关键技术方法。特别通过收集大鼠盲肠内容物进行代谢产物分析，并利用HT22小鼠海马神经元细胞系验证代谢物的神经保护作用。

【3.1 ZZCD促进L. rhamnosus增殖】
通过生长曲线和OD₆₀₀检测发现，12.5 μg/mL ZZCD提取物能特异性促进L. rhamnosus增殖，而对其他两种产丁酸菌(E. faecalis和L. animalis)无显著影响。

【3.3 L. rhamnosus改善抑郁行为】
行为学实验显示，L. rhamnosus治疗显著提高CUMS大鼠的蔗糖偏好率(SPT)，减少强迫游泳(FST)和悬尾(TST)测试中的不动时间，并改善开放场地(OFT)中的探索行为。

【3.4 神经保护作用】
尼氏染色证实L. rhamnosus能增加海马区尼氏小体阳性细胞数量，缓解CUMS诱导的神经元损伤。

【3.6 代谢谱改变】
GC-MS分析鉴定出11种差异代谢物，其中6种(包括丁酸、2-甲基丁酸等)与抑郁行为显著相关。这些代谢物在L. rhamnosus治疗后显著回升。

【3.7 Keap1-Nrf2通路激活】
分子对接显示6种关键代谢物均可与氧化应激关键调控蛋白Keap1结合(结合能<-20 kcal/mol)。Western blot证实L. rhamnosus组肠道代谢物能显著提升HT22细胞中Nrf2表达水平。

讨论部分指出，L. rhamnosus可能通过双重机制发挥抗抑郁作用：一方面直接增加丁酸等有益代谢物水平；另一方面通过代谢物-Keap1相互作用激活Nrf2介导的抗氧化防御系统。该研究不仅明确了ZZCD的微生物学基础，还为开发靶向"菌群-代谢物-脑"轴的新型抗抑郁策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究中发现的3-甲基戊酸等支链脂肪酸(BCFAs)与抑郁行为的关联，为抑郁症代谢标志物的筛选开辟了新方向。

这项研究的创新性在于首次将传统中药、特定益生菌及其代谢产物、神经保护机制有机链接，证实了"中药成分-肠道菌群-代谢重编程-神经保护"的作用链条。未来研究可进一步解析ZZCD中哪些特定成分(如栀子苷等)对L. rhamnosus具有选择性促生长作用，以及这些菌源代谢物如何穿越血脑屏障发挥神经调节功能。