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在临床中，甲状腺功能正常高甲状腺素血症（EH）易误诊。为明确病因，研究人员对 42 例 EH 患者进行 ALB 和 TTR 基因突变检测，发现 ALB 和 TTR 基因变异是 EH 常见病因。这为 EH 诊断提供依据，避免不必要检查和治疗。
甲状腺激素在人体生理活动中起着关键作用，它们像一群勤劳的 “小信使”，维持着身体代谢、生长发育等各项功能的稳定。在血液循环中，超过 99% 的甲状腺激素（TH），包括三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4），都与血浆蛋白紧密结合，仅有不到 1% 的甲状腺激素以游离且具有生物活性的形式存在。这些血浆蛋白如同 “运输工具”，其中甲状腺素结合球蛋白（TBG）承担了近 75% 的 T4 和 T3 运输任务，前白蛋白即转甲状腺素蛋白（TTR）运输约 20% 的 T4 和 5% 的 T3，人血清白蛋白（ALB）则负责运输约 5% 的 T4 和 20% 的 T3。
然而，当这些 “运输工具” 出现问题时，就可能引发一系列状况。甲状腺激素结合蛋白的获得性或遗传性改变，会导致总甲状腺激素水平发生变化。甲状腺功能正常高甲状腺素血症（EH）就是这样一种病症，患者表现为总 T4（TT4）水平升高，总 T3（TT3）水平变化不定，但内源性游离 T4（fT4）、游离 T3（fT3）水平在正常范围内，促甲状腺激素（TSH）正常，也没有甲状腺疾病的迹象。不过，由于一些检测平台可能存在误差，会错误地报告游离甲状腺激素浓度升高，这就给临床诊断带来了很大挑战。而且，EH 需要与其他具有相似甲状腺功能检测结果的疾病进行鉴别诊断，比如促甲状腺激素分泌型垂体腺瘤、甲状腺激素抵抗综合征（RTH）等，否则可能导致不必要的诊断检查和潜在有害的治疗。
为了深入了解 EH 的病因，来自意大利帕多瓦大学医院内分泌科的研究人员开展了一项研究。他们回顾性地纳入了 42 例 EH 患者，并对这些患者进行了 ALB 和 TTR 基因突变检测，同时选取了 58 例甲状腺功能正常且 ALB 和 TTR 基因突变检测为阴性的患者作为对照组。
研究人员采用了多种关键技术方法。在实验室检测方面，运用全自动化学发光免疫分析法，分别测定 TSH、fT4 和 fT3 的浓度，同时利用 Heterophilic Blocking Tube（HBT）装置检测异嗜性抗体，通过聚乙二醇（PEG）沉淀法研究 TSH 大分子复合物的干扰，并按照特定方案排除生物素干扰。在基因检测上，使用 DNeasy Blood and Tissue kit 试剂盒从全血中提取基因组 DNA，借助直接测序技术（SeqStudio? Genetic Analyzer Instrument）对 TTR 基因的 1、2、3、4 外显子（NM_000371.4）和 ALB 基因的 7 外显子（NM_000477.7）进行突变分析。最后运用 MedCalc? Statistical Software version 22.023 软件进行统计分析。
研究结果如下：
- 甲状腺激素水平和基因突变状态：在 42 例 EH 患者中，20 例（47.6%）患者检测出 ALB 基因的 p.R218H（c.653G>A）变异；7 例（16.7%）患者存在 TTR 基因变异；15 例（35.7%）患者 ALB 和 TTR 基因检测为野生型。在 EH 患者组内，不同基因突变状态下的 fT4 浓度差异无统计学意义，TSH 和 fT3 浓度也不存在显著差异。
- 基因变异携带者与对照组甲状腺激素浓度比较：将 ALB 和 TTR 基因变异的患者及其亲属与对照组对比发现，不同突变状态下的 fT4 浓度差异有统计学意义。ALB 基因突变携带者的 fT4 浓度为 24.47±2.58 pmol/L，TTR 基因突变携带者为 20.65±3.75 pmol/L，而对照组仅为 14.50±1.65 pmol/L ，且 TTR 和 ALB 基因突变携带者之间、TTR 基因突变携带者与对照组之间、ALB 基因突变携带者与对照组之间的 fT4 浓度均有显著差异，但 TSH 和 fT3 值无明显差异。
- TTR 基因缺陷家族分析：在 14 例 TTR 基因变异携带者中，7 例先证者的 fT4 高于参考范围上限，7 例亲属的 fT4 在正常范围内。部分 TTR 基因突变患者接受过甲状腺全切术或放射性碘治疗，可能因同时使用左甲状腺素（LT4）导致 fT4 水平升高。
在讨论部分，研究人员指出，他们观察到的遗传型 EH 频率较高，可能与病例选择更严格以及使用的罗氏分析检测方法有关。研究还发现，TTR 基因变异与 fT4 浓度升高有关，但部分 TTR 基因变异携带者的 fT4 水平正常，这表明 TTR 基因变异导致 fT4 升高可能需要其他辅助因素。此外，研究存在一定局限性，如回顾性研究无法评估一些因素，fT4 结果未通过其他免疫分析方法确认，部分家族无法进行基因检测，且未评估 TBG 水平或 TBG 基因。
总体而言，该研究表明，在排除继发性病因后，甲状腺激素转运蛋白 ALB 和 TTR 的序列变异是 EH 的常见病因。临床医生在诊断 EH 时，应详细评估患者的临床病史、用药情况、生理或病理状态以及实验室干扰因素。当临床评估无法明确病因时，对血清 ALB 和 TTR 基因进行检测有助于诊断，为 EH 的临床诊断和治疗提供了重要依据，该研究成果发表在《Clinica Chimica Acta》上，为相关领域的研究和临床实践做出了重要贡献。
