后疫情时代混合免疫与疫苗接种对老年人群重症COVID-19的保护效力评估

本研究针对COVID-19 endemic（地方性流行）阶段的防控需求，通过分析以色列卫生部2022-2024年120万≥60岁接种≥3剂BNT162b2疫苗的老年人群数据，首次证实混合免疫（hybrid immunity）组较单纯疫苗接种组重症风险降低14.4倍（95% CI:13.2-15.7），且保护效果可持续≥1年。该研究为优化高危人群加强针策略提供关键循证依据。

　　

随着COVID-19从pandemic（大流行）进入endemic（地方性流行）阶段，全球公共卫生面临新挑战：尽管疾病负担减轻，但老年人群的重症风险持续存在。当前防控策略面临三重困境——疫苗保护效力随时间衰减（waning immunity）、变异株更迭导致免疫逃逸、以及混合免疫（hybrid immunity，即疫苗接种后自然感染获得的复合免疫）与单纯疫苗接种的保护差异尚不明确。更棘手的是，由于感染监测系统收缩，大量无症状感染未被记录，使得精准评估免疫保护效力变得困难。

以色列卫生部（IMOH）的研究团队在《Clinical Microbiology and Infection》发表的重要研究，通过分析2022年5月至2024年4月全国120万≥60岁老年人群的疫苗接种和感染数据，首次系统评估了后疫情时代混合免疫的保护特性。这项迄今最大规模的回顾性队列研究揭示：在完成≥3剂BNT162b2疫苗接种的基础上，具有自然感染史的个体（混合免疫组）较单纯疫苗接种组重症COVID-19风险降低93%（RR=14.4，95%CI:13.2-15.7）。研究同时发现保护效力存在显著年龄梯度——80岁以上高龄老人风险是60-64岁组的11.3倍（95%CI:9.3-13.7），而男性风险较女性高60%（95%CI:1.5-1.7）。令人意外的是，免疫衰减仅出现在接种后3-6个月（风险增加80%），此后保护平台期可持续至少1年，这对现行每6个月加强的接种策略提出重要修正依据。

研究团队采用三项关键技术方法：1）基于IMOH国家数据库构建百万级人群队列，通过Poisson回归模型校正年龄、性别、流行波次等混杂因素；2）严格定义暴露窗口期，以"最后一次免疫事件"（疫苗或感染）为时间锚点；3）采用分段函数分析免疫衰减动力学特征。

【Study Design and Population】
研究覆盖以色列五波Omicron变异株流行期，通过排除重复感染和基线重症患者，最终纳入1,201,543名≥3剂疫苗接种者。创新性地将"免疫状态"动态分类为混合免疫组（疫苗接种+实验室确诊感染）和单纯疫苗组，并建立"人-日"分析框架追踪每日重症发生率。

【Results】
数据显示混合免疫具有压倒性优势：按每10万人日计算，单纯疫苗组重症率为1.74，而混合免疫组仅0.12。多变量分析揭示三个关键规律：首先，免疫衰减呈现非线性特征——第3-6个月风险比（HR）达1.8（95%CI:1.5-2.2），但6个月后未继续上升；其次，年龄每增加10岁风险翻倍；最后，不同流行波次间保护效力无显著差异，提示对变异株具有交叉保护。

【Discussion】
这项研究颠覆了两个传统认知：其一，混合免疫的持久性远超预期，其机制可能与生发中心（germinal center）反应增强和记忆B细胞库拓宽有关；其二，80岁以上高龄老人即使完成全程接种，仍是需要重点保护的脆弱人群。研究者建议：公共卫生政策应转向"精准加强"策略——优先为无感染史的老年男性提供加强针，而混合免疫者可延长接种间隔。

该研究的里程碑意义在于：首次基于国家级真实世界数据，为endemic阶段的COVID-19防控提供了"免疫分层管理"的科学框架。未来研究需进一步解析混合免疫的细胞分子机制，并开发针对超高龄人群的特异性疫苗策略。正如研究者强调："在缺乏系统感染监测的时代，保护脆弱群体需要更智能的免疫策略——不是简单增加针次，而是精确识别谁需要保护、何时需要保护。"