光激活前药纳米颗粒通过活性氧信号放大实现协同癌症治疗

为解决光动力疗法(PDT)中活性氧(ROS)生成效率低、化疗药物耐药性等问题，天津健康研究院团队设计了一种基于前药的纳米药物PCC@PBE NP。该药物在660 nm激光照射下可实现级联药物释放，通过释放氯氨布丁(CB)、肉桂醛(CA)和醌甲基(QM)，协同增强ROS信号并消耗谷胱甘肽(GSH)，显著抑制肿瘤生长。该研究为联合治疗提供了新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临着一个关键挑战：如何在不损伤正常组织的前提下，有效杀灭肿瘤细胞。光动力疗法(PDT)作为一种微创治疗手段，通过特定波长光激活光敏剂产生细胞毒性活性氧(ROS)，在治疗浅表肿瘤方面展现出独特优势。然而，传统PDT存在三大瓶颈：ROS生成效率低下、光敏剂靶向性差、肿瘤细胞内抗氧化系统(如谷胱甘肽GSH)对ROS的清除作用。与此同时，化疗作为临床常规手段，虽然疗效确切，但耐药性问题日益突出。

为解决这些难题，天津健康研究院的研究人员创新性地设计了一种基于异源二聚体前药的纳米颗粒PCC@PBE NP。该研究发表在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》上，通过巧妙整合光动力疗法与化疗，实现了光触发级联药物释放和ROS信号自放大。研究团队采用ROS响应性硫缩醛连接体将化疗药物氯氨布丁(CB)与光敏剂焦脱镁叶绿酸-a(Ppa)偶联，构建前药Ppa-CAS-CB；同时合成过氧化氢敏感的两亲性聚合物pPEG-PBE作为纳米载体。在660 nm激光照射下，Ppa产生的单线态氧不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能触发前药释放CB、CA和QM。其中CA通过激活NADPH氧化酶增加细胞内H₂O₂水平，QM则消耗GSH，形成ROS信号的正反馈循环。

关键技术方法包括：1) 合成ROS响应性异源二聚体前药Ppa-CAS-CB；2) 构建过氧化氢敏感的两亲性聚合物载体pPEG-PBE；3) 通过纳米沉淀法制备PCC@PBE NPs；4) 体外评估ROS生成、药物释放和抗肿瘤活性；5) 体内肿瘤抑制实验。

【材料合成与表征】研究团队首先成功合成了Ppa-CAS-CB前药和pPEG-PBE聚合物载体，并通过¹H NMR和质谱确认结构。纳米颗粒的平均粒径为约100 nm，具有良好稳定性。

【体外ROS放大】实验证实，在激光照射下，PCC@PBE NPs能显著提高细胞内ROS水平。CA通过激活NADPH氧化酶促进H₂O₂生成，QM则有效消耗GSH，二者协同放大氧化应激信号。

【细胞摄取与抗肿瘤活性】纳米颗粒通过EPR效应在肿瘤部位富集。激光激活后释放的CB发挥化疗作用，与PDT产生的ROS协同诱导肿瘤细胞凋亡，体外抗肿瘤效果显著优于单一疗法。

【体内抑瘤效果】小鼠模型显示，PCC@PBE NPs联合光照能显著抑制肿瘤生长，且系统毒性较低，证实了该策略的临床转化潜力。

该研究创新性地提出了一种"光触发-ROS放大-药物释放"的级联反应策略，通过精心设计的多功能纳米平台，实现了化疗与PDT的时空协同。其科学价值主要体现在三个方面：首先，通过ROS响应性前药设计解决了药物靶向释放难题；其次，利用CA和QM构建了ROS自放大环路，突破了传统PDT效率瓶颈；最后，GSH消耗机制有效克服了肿瘤细胞的抗氧化防御。这种"一石三鸟"的治疗策略为实体瘤治疗提供了新思路，特别是对深部肿瘤和耐药性肿瘤具有重要临床意义。研究团队特别指出，该纳米平台的良好生物相容性为其临床转化奠定了基础，未来可通过调整前药组合进一步拓展应用范围。