机器学习驱动的抗血吸虫病新型抗菌肽发现：靶向曼氏血吸虫GAPDH-TPI蛋白互作

本研究针对曼氏血吸虫对吡喹酮耐药性问题，通过机器学习筛选抗菌肽(AMPs)靶向糖酵解关键酶GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)与TPI(磷酸丙糖异构酶)的蛋白互作界面(PPI)。研究从APD数据库筛选18种肽段，经HADDOCK 2.4分子对接和MMGBSA结合自由能计算，发现AP02590(ΔGMM-GBSA=-50.80 kcal/mol)和AP02754(ΔGMM-GBSA=-46.31 kcal/mol)能稳定结合GAPDH，其结合力优于天然GAPDH-TPI复合体(ΔGMM-GBSA=-43.69 kcal/mol)，为开发靶向代谢通路的抗血吸虫药物提供新策略。

　　

血吸虫病至今仍是困扰热带地区的重要公共卫生问题，特别是当主要治疗药物吡喹酮面临日益严峻的耐药性挑战时，寻找新型治疗靶点显得尤为迫切。曼氏血吸虫这种狡猾的寄生虫，不仅能在人体内存活数十年，还会通过持续产卵引发组织纤维化和不可逆器官损伤。有趣的是，这种寄生虫高度依赖糖酵解途径获取能量，而其中两个关键酶GAPDH和TPI的"亲密合作"——通过蛋白互作形成代谢通道，成为维持其能量供应的致命弱点。

来自某研究机构的Mustafa Alhaji Isa和Abidemi Paul Kappo团队在《Computational Biology and Chemistry》发表的研究，开创性地将机器学习与结构生物学相结合，试图用抗菌肽这把"分子手术刀"精准切断寄生虫的能量生命线。研究人员从抗菌肽数据库(APD)的3,306条序列出发，通过多层筛选：首先基于机器学习模型评估肽段的理化性质（长度20-55aa、净电荷≥+2、Boman指数0-3 kcal/mol等）；接着用AlphaFold 3.0预测肽段三维结构；最后通过HADDOCK 2.4分子 docking和200 ns分子动力学(MD)模拟验证结合稳定性。

2.5.1. 肽基筛选与蛋白-肽对接结果
从初始库筛选出的18种肽段中，AP02590展现出惊人结合力（HADDOCK得分-103.5±2.7 kcal/mol），其结合自由能(ΔG_MM-GBSA)比天然GAPDH-TPI复合体低7.11 kcal/mol。分子对接显示该肽通过Tyr⁶/Phe³形成π-π堆叠，同时Lys²⁹与GAPDH的Glu¹⁹⁵产生强静电作用。

3.1. 蛋白-肽互作界面分析
PDBePISA界面分析揭示，AP02754埋藏表面积达1509.5?²，其21个界面残基（占58.3%）直接参与结合，显著高于GAPDH-TPI复合体（11.6%）。特别值得注意的是，该肽的溶剂可及表面面积(SASA)减少21.7%，表明其能深度嵌入GAPDH结合口袋。

3.2. 分子动力学模拟分析
200 ns MD模拟显示，AP02590的RMSD值稳定在~2.5?，关键结合残基RMSF波动<3?，半径回旋(Rg)维持在18-19?，证明其复合体具有"分子锁"般的稳定性。相比之下，天然GAPDH-TPI复合体的RMSD波动达1.3±1.3?，暗示某些抗菌肽可能更牢固地"锁住"GAPDH。

这项研究的意义不仅在于发现AP02590和AP02754两个先导化合物，更开创了抗寄生虫药物研发的新范式：传统小分子药物通常靶向单一酶的活性位点，而这些肽段像"分子楔子"般插入GAPDH-TPI互作界面，同时破坏两个关键酶的协同作用。这种双重抑制策略，加上人类缺乏相同PPI界面的特性，可大幅降低脱靶毒性风险。研究者特别指出，与靶向神经肌肉的吡喹酮相比，这种代谢干预策略可能规避现有耐药机制。

当然，这项"完全在计算机里完成"的研究需要后续实验验证——就像作者在结论中坦诚的那样，肽段合成、体外结合实验和寄生虫杀伤效价测定将是下一步重点。但不可否认，这种结合机器学习、结构生物学和动态模拟的多学科方法，为对抗其他依赖关键PPI的病原体提供了可复制的技术蓝图。或许未来某天，这些源自计算机的抗菌肽能真正成为刺向血吸虫的"能量匕首"。