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这篇综述聚焦度普利尤单抗（dupilumab）与淋巴增殖性疾病的关联。分析 29 项研究、124 例患者数据，探讨患者特征、组织病理变化及潜在机制。发现使用 dupilumab 后，部分患者出现淋巴增殖性疾病，其机制不明，临床管理需关注特定患者，为后续研究和治疗提供参考。
引言
度普利尤单抗（dupilumab）是一种人源单克隆抗体，能拮抗异二聚体 IL-4 受体复合物的白细胞介素 4 受体链，抑制 2 型细胞因子白细胞介素（IL）-4 和 IL-13 的信号通路。特应性皮炎（AD）是常见的慢性炎症性皮肤病，其免疫发病机制与 2 型炎症密切相关，IL-4 和 IL-13 等细胞因子分泌增加。因此，dupilumab 已获批用于治疗青少年（年龄 > 12 岁）和儿童（年龄≥6 个月）的中重度 AD，临床疗效显著且持久。
皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，主要累及皮肤，蕈样肉芽肿（MF）和 Sézary 综合征（SS）是最常见的亚型。早期 CTCL 临床表现多样，常与 AD 等皮肤病相似，诊断困难。而且，晚期 CTCL 呈现 Th2 主导的免疫特征，与 AD 相似。Th2 主导的微环境有利于肿瘤细胞增殖和免疫抑制，理论上 dupilumab 可用于 CTCL 的非标签治疗。然而，越来越多的病例报告和回顾性研究表明，dupilumab 可能会诱发、促使 CTCL 进展，TrinetX 数据库分析显示，使用 dupilumab 治疗的 AD 患者患 CTCL 的风险更高。
本文综合分析了使用 dupilumab 治疗后发生淋巴瘤或淋巴增殖性疾病患者的病例报告和队列研究，剖析患者特征、组织病理学变化及潜在机制，为了解 dupilumab 在淋巴增殖性疾病进展中的作用及后续管理策略提供参考。
患者特征和临床特征
研究纳入 29 项研究，共 124 例患者（69 例男性，55 例女性），诊断淋巴增殖性疾病时的平均年龄为 57.30（±15.72）岁。121 例患者最初临床诊断为 AD 或其他皮炎，其中 6 例后来被重新诊断为 CTCL 而非 AD，还有 3 例最初诊断情况特殊（文中未详细说明后续诊断情况 ）。
度普利尤单抗治疗期间的组织病理学变化
早期 MF 和 AD 的鉴别诊断极具挑战性，需要结合临床和组织病理学评估才能准确诊断。国际皮肤淋巴瘤学会制定了早期 MF 的诊断算法，综合考虑临床特征和组织病理学发现，如浅层淋巴样浸润、克隆性 T 细胞受体基因重排以及 CD5/7 表达缺失等。
潜在机制
dupilumab 相关淋巴增殖性疾病的确切机制尚不清楚。在使用 dupilumab 治疗的患者中，CTCL 较为罕见，接受生物治疗的患者中仅有约 0.07% 报告患有 CTCL，在 FAERS 数据库中，其仅占所有 dupilumab 相关报告的 0.1%。这表明，可能只有具有特定肿瘤细胞或微环境特征的患者，在 dupilumab 的影响下才容易患 CTCL。目前的假说是，dupilumab 可能通过上调 IL13RA2 信号通路、延长免疫细胞群体的存活时间以及不同肿瘤细胞亚群的反应差异等机制，影响疾病进程。此外，dupilumab 对多种细胞类型的作用复杂多样，2 型炎症细胞因子受体的分布和微环境中的细胞浸润模式，也可能影响 dupilumab 治疗后的疾病进展。
临床管理意见
成人发病的 AD 在 dupilumab 相关淋巴增殖性疾病中占比显著，与儿童中经典 AD 的高患病率形成对比。在有发病年龄记录的 41 例成人发病病例中，平均年龄为 52 岁，73.17% 的患者年龄超过 40 岁。在报告体表面积（BSA）受累情况的研究中，部分患者 BSA 受累程度较高。对于使用 dupilumab 治疗的患者，尤其是成人发病的 AD 患者，若出现非典型皮肤病变、短期病情加重或无特应性病史，应密切监测。若临床症状无改善，皮肤活检至关重要。即使没有典型的淋巴瘤特征，一旦发现淋巴样浸润增加，也建议停药。
结论
尽管 FAERS 和 TrinetX 数据库显示 dupilumab 与 CTCL 之间可能存在关联，但在接受 dupilumab 治疗的患者中，CTCL 仍然罕见，提示可能只有特定特征的患者才会出现淋巴瘤的诱发或进展情况。不过，目前的各种假说仍需通过体内、体外实验以及患者测序数据进一步验证。关于 dupilumab 相关淋巴增殖性疾病的研究还需深入，以更准确地评估 dupilumab 的安全性，为临床治疗提供更可靠的依据。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了首都卫生发展科研专项（No. 2024-1-4074）、北京市临床诊疗技术研究与转化应用项目（No. Z211100002921069）、国家自然科学基金（No. 82425050）和中国博士后科学基金（No. 2023M730125）的资助。
