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这篇综述聚焦于复杂聚糖在突触发育和功能中的作用。详细阐述了如基质聚糖（matriglycan）、硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）等多种聚糖的功能，提出了聚糖功能的三种模型，并探讨了研究面临的挑战与机遇，对神经科学研究意义重大。
引言
突触是神经元之间或神经元与肌肉细胞之间通讯的基本单位，其正常发育对大脑功能至关重要，而突触功能障碍与多种神经精神疾病及神经退行性疾病相关。蛋白质糖基化作为关键的翻译后修饰，在神经元发育中起重要作用，但复杂聚糖在突触中的生理作用却鲜为人知。本文聚焦于 O - 聚糖和糖胺聚糖（GAGs）这类复杂聚糖，探讨其对突触发育和功能的贡献。
突触中与 dystroglycan 相连的 Matriglycan
Matriglycan 是一种罕见的 O - 连接复杂聚糖，有三种核心结构（M1、M2 和 M3） ，由特定的糖基转移酶合成。它常附着于 dystroglycan（DG），DG 是维持骨骼肌完整性、调节早期大脑和眼睛发育的关键跨膜受体。
在视网膜光感受器→ON - 双极突触中，DG 作为突触前受体，通过 matriglycan 与光感受器释放的可溶性蛋白 pikachurin 结合，进而招募突触后 G 蛋白偶联受体 179（GPR179） ，对光感受器突触的形成和功能至关重要。破坏 matriglycan 结构会减少突触中 pikachurin 的水平，导致光感受器突触丧失。
在海马体等部位的抑制性突触中，DG 位于突触后。在海马体中，锥体神经元中 DG 的缺失会选择性损害 CCK+篮状中间神经元突触前终端的形成，且 DG 的作用受其 matriglycan 结构调节。
生化研究发现，neurexin（Nrxn）是 DG 的结合伙伴，它们的相互作用也受 DG 的 matriglycan 调节。在颗粒细胞→僧帽细胞突触中，Nrxn3α（-SS2）与 DG 相互作用，DG 对正常的囊泡释放概率很重要，但 matriglycan 在其中的作用尚未明确。
硫酸软骨素蛋白聚糖在神经可塑性中的作用
硫酸软骨素（CS）属于 GAG 家族，附着在多种蛋白聚糖上，如 versican、brevican、neurocan 和 aggrecan。在大脑中，CS 聚糖是神经元周围网（PNNs）的重要组成部分，PNNs 的成熟与小白蛋白中间神经元的成熟以及神经可塑性关键期的关闭同步。
CS 聚糖有不同的硫酸化形式，如 CS-4S 和 CS-6S。CS-6S 可抑制 PNN 成熟，是神经可塑性的允许信号。例如，它能通过影响 Otx2 水平，改变小白蛋白中间神经元的膜特性，延迟关键期的关闭。而降低 CS-6S 水平会导致老年小鼠记忆任务受损。
CS-4S 则被认为可促进 PNN 成熟、抑制神经可塑性。但敲除小鼠大脑中的 CS-4S 会增加 PNN 强度，导致社交行为受损，这可能与降低环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化水平有关。
硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）调节神经可塑性的机制尚未完全明确。蛋白酪氨酸磷酸酶 σ（PTP-σ）是一种经典的 CSPG 受体，在 PNNs 处，它与 TrkB 相互作用，抑制其磷酸化，从而损害脑源性神经营养因子（BDNF） -TrkB 介导的突触可塑性。此外，一些胶质细胞分泌的 CSPGs 位于非 PNN 相关突触的突触周围，对小鼠的活动依赖性可塑性和记忆很重要。
突触中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖
硫酸乙酰肝素（HS）是另一种 GAG，其重复二糖单位与 CS 不同。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）包括 agrin、syndecans、glypicans 和 Nrxn 等。
Agrin
Agrin 对脊椎动物神经肌肉接头（NMJs）的组织至关重要。运动神经元分泌的 agrin 与突触后肌肉细胞上的 LRP4-MuSK 复合物相互作用，使乙酰胆碱受体（AChR）聚集。虽然 HS 在 agrin 上的作用在 NMJ 中尚不明确，但肌肉细胞中 HS 合成缺陷会损害 NMJ 发育，而工程化的膜结合 HS 糖聚合物可挽救这种缺陷。
Syndecan
在秀丽隐杆线虫中，Syndecan1（SDC1）是突触后主要的跨膜 HSPG，对招募 AChR 至关重要。它的定位依赖于 Punctin（MADD-4） ，且受其 HS 聚糖调节。去除 3-O 硫酸盐会降低 SDC1 的突触水平，但不影响 AChR 水平。在哺乳动物中，SDC2 在培养的海马神经元突触后定位，与 EphB2 相互作用调节树突棘成熟，还能聚集成纤维细胞生长因子 22（FGF22）促进突触形成，不过其 HS 在突触中的生理作用仍不清楚。
Glypican
Glypicans（GPCs）是糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的 HSPGs，在突触发育和功能中发挥重要作用。在小鼠海马体中，GPC4 介导突触前 PTPs 与突触后 GPR158 或富含亮氨酸重复跨膜蛋白 4（LRRTM4）之间的跨突触相互作用，这些相互作用依赖于 GPC4 上的 HS 聚糖。此外，星形胶质细胞来源的 GPCs 可作为可溶性信号分子，触发轴突释放 pentraxin-1，最终使突触后 α- 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体聚集。目前对 GPCs 上 HS 在突触中的生理贡献研究才刚刚起步。
Neurexin
Nrxns 是经典的突触组织蛋白，在突触发育中起核心作用。近期发现 Nrxns 属于 HSPG 家族，HS 修饰对 Nrxn1 在突触中的功能至关重要。HS 能直接结合 neuroligin 1 和 LRRTM2，增加 Nrxn1 与它们的亲和力，且 Nrxn 的 HS 介导的分子相互作用和修饰位点受剪接机制调节。此外，HS 聚糖还能使 Nrxns 与非经典伙伴相互作用，如 PTP、淀粉样前体蛋白（APP）和 LRRTM4 等，拓展其功能。
O - 岩藻糖基化聚糖：脑特异性血管生成抑制剂
突触后脑特异性血管生成抑制剂（BAIs）与突触前网状蛋白 - 4 受体（RTN4R）结合，这种相互作用完全依赖于 BAI1 第三个血小板反应蛋白重复（TSR）结构域上的一个 O - 岩藻糖基化聚糖或部分依赖于一个 C - 甘露糖基化聚糖，对培养的人类神经元突触形成很重要。
概念模型
基于聚糖在神经发育中的作用，提出三种聚糖功能模型：一是作为蛋白质的组成部分，介导其与其他突触蛋白的顺式或反式相互作用，如 DG 上的 matriglycan、SDC 和 Nrxn 上的 HS；二是作为共受体或中介，连接突触前和突触后粘附分子，如 pikachurin 和 GPC4；三是作为锚定生长因子的平台，在突触微环境中介导信号转导，如 CS-4S 和 CS-6S 调节 PNN 成熟。
展望与挑战
目前对聚糖在神经元连接中作用的理解有限，主要受限于糖生物学的技术挑战。聚糖合成无模板，测序困难，且高质量的聚糖抗体稀缺，限制了对特定聚糖的研究。
不过，合成化学、糖组学和现代遗传学的进展带来了机遇。未来可通过这些技术研究突触中聚糖的类型和结构、特定聚糖结构与功能的关系、糖蛋白对聚糖的依赖程度以及聚糖在突触前和突触后位点的功能差异等问题。
