综述：异体双阴性T细胞治疗急性髓系白血病

这篇综述系统阐述了CD3+CD4-CD8-双阴性T细胞（DNTs）作为"现货型"（off-the-shelf）细胞疗法在急性髓系白血病（AML）治疗中的突破性进展，重点分析了其通过NKG2D/DNAM-1-ICAM-1通路实现TCR非依赖性杀伤、避免移植物抗宿主病（GvHD）的独特优势，并探讨了与化疗、靶向药物（如venetoclax）及CAR（嵌合抗原受体）技术的协同潜力。

　　

Abstract
CD3⁺CD4^-CD8^-双阴性T细胞（DNTs）作为独特的T淋巴细胞亚群，展现出对急性髓系白血病（AML）的强大细胞毒性。其突破性价值在于：异体DNTs不会诱发GvHD，符合"现货型"细胞疗法标准，早期临床试验已证实疗效。值得注意的是，获得长期缓解的患者体内持续存在的CAR⁺T细胞主要呈现DNT表型，这为AML的通用型CAR-T开发提供了新思路。

Introduction
传统AML疗法面临化疗耐药和异体造血干细胞移植（allo-HSCT）耐受性差的困境。DNTs的发现开辟了新路径：健康供体外周血中占比1-5%的DNTs经抗CD3/IL-2/idelalisib组合可扩增1550倍，其异质性群体（含Vδ2⁺、Vδ1⁺、αβTCR⁺亚群）通过独特机制协同杀伤AML——当DNTs接触AML细胞时，IFNγ/TNFα的爆发式分泌诱导AML表面NKG2D/DNAM-1配体和ICAM-1上调，进而通过穿孔素/颗粒酶途径实现杀伤。关键靶点CD64的表达水平直接决定AML对DNTs的敏感性，而SOCS1-JAK1信号轴调控的ICAM-1表达则是耐药性开关。

临床突破与协同效应
I期试验中，allo-HSCT后复发的AML患者接受DNT输注后，60%实现1年生存率（对照组仅35.2%），且无≥2级不良反应。更令人振奋的是，常规化疗药物（如阿糖胞苷）可通过上调NKG2D配体增强DNT疗效，而venetoclax/azacitidine组合则通过激活STING通路和产生活性氧实现协同杀伤。PI3Kδ抑制剂idelalisib的加入使DNTs获得中央记忆表型（高表达CD62L/IL7R），小鼠模型中持久性从34天延长至74天。

CAR技术赋能
临床观察发现，CD19/BCMA-CAR-T治疗中长期缓解患者体内，CAR-DNTs比例可升至91.6%并持续3-6年。实验室成功构建的CAR19/CD4-DNTs展现出独特优势：无CD4/CD8表达避免自相残杀，idelalisib处理进一步延长体内存活。淋巴瘤I期试验中，最高剂量组客观反应率达100%，且无神经毒性或严重细胞因子风暴。

Conclusion
DNTs的多重特性（抗原非依赖杀伤、宿主免疫逃逸、记忆表型可塑性）使其成为AML治疗的理想载体。未来方向包括：开发AML特异性CAR靶点、优化与表观遗传药物的联用方案、探索SOCS1-JAK1调控网络以克服耐药。这种"即用型"疗法的产业化潜力（GMP级冻存、批量生产）将显著降低当前CAR-T治疗35万美元的高成本壁垒。