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本文聚焦叶酸（FA）与先天性心脏病（CHD）。阐述 FA 发现历程及预防出生缺陷成果，分析其在体内运输代谢机制。通过动物实验和临床研究揭示 FA 对 CHD 影响存在争议，高剂量可能有害。深入探讨可为预防 CHD 提供新思路。
叶酸
叶酸（folate）和叶酸（folic acid，FA）是维生素 B9 的不同形式，FA 是合成形式，常添加到强化食品和营养补充剂中。1931 年，露西?威尔斯博士发现酵母中的 “威尔斯因子” 可纠正孕期巨细胞贫血，1941 年从菠菜中分离出该物质并命名为叶酸，1945 年成功合成。天然叶酸和 FA 维生素活性相同，但结构有差异。叶酸在氨基酸转化、嘌呤和嘧啶合成等单碳单位转移生化反应中起关键作用，对胚胎和胎儿发育至关重要。然而，许多主食叶酸含量低，目前对叶酸治疗效果的认知多基于合成 FA 的研究，其结果可能受 FA 形式限制。
叶酸与出生缺陷预防
神经管缺陷（Neural tube defects，NTD）是严重的结构出生缺陷，可导致胎儿死亡或患病。研究表明，FA 补充在预防 NTD 方面作用显著。医学研究委员会（MRC）试验、Czeizel & Dudas 研究以及中美合作项目均证实，FA 补充可预防 NTD 的复发和首次发生。为此，全球公共卫生机构采取了谷物强化 FA 和为围产期妇女提供 FA 补充剂两种主要措施。美国、加拿大及中国等众多国家实施相关政策后，NTD 发病率显著下降。但在 NTD 发病率降低的同时，全球先天性心脏病（Congenital heart disease，CHD）的患病率却呈上升趋势。
叶酸补充与先天性心脏病
CHD 是最常见的先天性畸形。一般认为，FA 补充对预防 CHD 有一定益处，如使用 FA 拮抗剂会增加婴儿患 CHD 的风险，而母体 MTHFR C677T 多态性会增加胎儿患 CHD 的风险。然而，随着中国 FA 补充政策的推进，CHD 的发病率却意外上升。相关研究结果并不一致，一些研究表明围孕期补充 FA 可降低 CHD 风险，而另一些研究则认为两者无关，甚至有研究担心 FA 补充可能会增加 CHD 的总体发病率。
动物实验发现，FA 补充对心脏发育的影响具有剂量依赖性。低剂量 FA 可预防酒精、锂等干扰 Wnt/β - 连环蛋白信号通路，防止维生素 A 相关代谢失衡和早期砷暴露导致的心脏发育异常；但高剂量 FA 则会损害心脏发育，如在斑马鱼和小鼠实验中，高剂量 FA 会导致心血管发育障碍、胚胎死亡、心脏缺陷增加等问题。此外，研究还发现 FA 和 5 - 甲基四氢叶酸钙（L - 5 - Methyltetrahydrofolate calcium，L - 5 - MTHF - Ca）对血管生成的影响不同，FA 会抑制斑马鱼血管生成，导致心血管发育异常，而 L - 5 - MTHF - Ca 则无此现象。
叶酸的运输和代谢
FA 经质子偶联叶酸转运体（PCFT）在近端小肠吸收，吸收后在肠黏膜进行生物转化，经肠系膜静脉进入肝门静脉，运输至肝脏。在体内，FA 需经二氢叶酸还原酶（DHFR）转化为二氢叶酸，再转化为四氢叶酸，最终代谢为 L - 5 - MTHF 进入外周血液循环。但近期研究发现，口服的 FA 并非完全在肠道内转化为 L - 5 - MTHF，高 FA 摄入会导致未代谢叶酸（UMFA）在循环中出现。
叶酸运输或代谢相关的基因缺陷或功能受损会影响 FA 的预防效果。例如，MTHFR 基因的常见多态性（MTHFR C677T 突变和 MTHFRA1298C 突变）会降低酶活性，导致血清和红细胞叶酸水平降低，增加胎儿患 CHD 的风险；MTHFD1 基因的常见变异（1958G>A）可能降低酶稳定性，增加 CHD 风险；DHFR 活性受抑制会导致心脏畸形，且人类对高剂量 FA 的耐受性较差，东亚人群中 DHFR 基因 19 - bp 缺失多态性比例较高，可能使 UMFA 对其潜在影响更大。
胎盘和胎儿发育对叶酸需求高，胎盘叶酸运输涉及叶酸受体（FRα 和 FRβ）、还原型叶酸载体（RFC）和 PCFT 等多种机制。FRα 在胎盘叶酸运输中起关键作用，FA 和 5 - MTHF 对不同叶酸转运载体的亲和力不同，FA 可能竞争性抑制 5 - MTHF 的摄取，母体循环中的 UMFA 可通过 FRα 进入胎盘和胎儿心脏组织，影响胎儿发育。
抗血管生成与先天性心脏病
研究 FA 对胎盘血管生成的影响有助于理解其对 CHD 的作用。子痫前期（Pre - eclampsia，PE）患者胎盘叶酸水平显著低于正常患者，高剂量 FA 不仅不能预防 PE，反而可能增加风险。FA 对血管生成的影响存在争议，体外实验显示其具有抗血管生成作用，而体内可能存在其他机制抵消这种作用。高剂量 FA 或 UMFA 会导致胎盘代谢和基因表达改变，影响血管生成相关因子，如降低 Sphk2 和 Spns2 表达，上调 Prmt6 和 Angpt2 表达，降低 Arnt 和 Epas1 表达，进而影响胎盘血管发育和心脏发育，增加 PE 和 CHD 的风险。
研究发现，L - 5 - MTHF 在预防妊娠相关疾病方面优于 FA。口服 L - 5 - MTHF 可降低 PE 发病率，预防妊娠高血压和胎儿宫内生长受限，且高剂量 L - 5 - MTHF 对大鼠胚胎无胚胎毒性或致畸性。因此，L - 5 - MTHF 可能是更安全有效的叶酸补充形式。
孕期免疫稳态：FA 光降解产物引起的免疫平衡变化
黏膜相关恒定 T 细胞（Mucosal - associated invariant T，MAIT）细胞具有先天和适应性免疫特性，可识别主要组织相容性复合体相关分子 1（MR1）呈递的微生物维生素 B 代谢产物。FA 的主要降解产物 6 - 甲酰蝶呤（6 - formylpterin，6 - FP）是 MR1 的配体，可稳定 MR1 并上调其细胞表面表达，但不刺激 MAIT 细胞，且能竞争性抑制 MAIT 细胞的激活。L - 5 - MTHF 光稳定性强，光降解产物不影响 MAIT 细胞激活。
孕期免疫系统需维持平衡，MAIT 细胞在孕期发挥重要作用，其功能异常与 PE 等疾病相关。高 FA 摄入和 UMFA 会减少血清中自然杀伤（NK）细胞数量，降低其有效性，破坏胎盘和血管系统的免疫稳态，可能导致胎盘血流动力学异常和其他功能障碍，进而增加 CHD 风险。
总结
在推广 FA 补充剂或实施 FA 补充政策的地区，CHD 的发生未得到有效控制，其患病率呈上升趋势，尤其是轻度病变。FA 对心血管疾病风险的影响存在争议，早期研究高估了 FA 在人体黏膜和肝脏中的生物转化程度，近期研究表明 FA 的作用具有复杂性，高剂量 FA 可能增加孕期高血压等疾病风险。
FA 代谢相关基因多态性会影响酶活性，导致 L - 5 - MTHF 浓度降低和 UMFA 出现。UMFA 可靶向胎盘组织中高表达的 FRα，影响胎盘血管生成和胎儿心血管发育。此外，UMFA 还具有免疫抑制作用，可能影响血管发育。鉴于此，过量摄入 FA 存在风险。L - 5 - MTHF 可作为叶酸补充的替代来源，未来需进一步开展 L - 5 - MTHF 补充的临床研究。
