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这篇综述聚焦于 BCR-ABL 融合基因。它介绍了其发现历程，该基因由染色体易位产生，形成的融合蛋白（BCR-ABL）激活多条信号通路（如 Ras/MAPK 等），导致慢性髓系白血病（CML）。还阐述了治疗现状及新疗法研究进展，极具学术价值。
BCR-ABL：惊人的发现
1956 年，Peter Nowell 开发出 “低渗技术” 用于观察和计数中期染色体。1960 年，Nowell 和 David Hungerford 在研究慢性髓系白血病（CML）患者的白血病细胞时，发现了一条异常小的染色体，后来以发现地命名为费城（Ph）染色体，这是首次将特定染色体异常与一种癌症联系起来。
为何如此 “倒霉”？
BCR-ABL 融合基因并非遗传而来，而是源于体细胞突变，即个体在生命过程中发生的染色体易位。细胞分裂时，DNA 需精确复制和分配到子细胞，但染色体断裂后错误修复，若 9 号和 22 号染色体的断裂片段错误连接，就会形成该融合基因。
融合蛋白
BCR 的寡聚化结构域能使 BCR-ABL 蛋白自我结合，多个 ABL 激酶结构域靠近，促进关键酪氨酸残基的自磷酸化和激酶的持续激活，导致不受控制的信号传导。这种持续激活会使 BCR-ABL 蛋白自身及多种细胞底物上的酪氨酸残基磷酸化不受控制，扰乱正常细胞信号通路。
表观遗传调控、降解和共突变
BCR 和 ABL 基因都有各自的启动子，会发生 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传修饰，影响基因表达。但 BCR-ABL 融合基因中，由于基因片段并列，调控机制改变。不过，融合基因启动子的甲基化或乙酰化状态及其对表达水平的直接影响尚不明确。
断点簇区域（BCR）
BCR 基因编码的蛋白是一种 GTP 酶激活蛋白（GAP），参与细胞信号调节。该蛋白包含多个结构域，如卷曲螺旋（CC）结构域促进寡聚化，丝氨酸 / 苏氨酸（Ser/Thr）激酶结构域有潜在激酶活性，Rho 鸟嘌呤核苷酸交换因子（Rho/GEF）结构域参与小 GTP 酶调节，Rac GTP 酶激活蛋白（RacGAP）结构域等。
RAS/MAPK（Ras / 丝裂原活化蛋白激酶）通路
Ras/MAPK 通路在细胞信号传导中至关重要，介导细胞外信号传递，激活参与细胞生长、分裂和分化的基因。癌症中该通路常失调，Ras 突变常作为癌基因。它能将细胞表面受体的信号传递给核转录因子，响应有丝分裂原、细胞因子和生长因子。
BCR-ABL 难以捉摸的靶点与不断进化
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通过特异性靶向 BCR-ABL 融合蛋白，彻底改变了 CML 的治疗方式。TKIs 阻断该激酶活性，抑制 CML 细胞生长。目前已有三代 TKIs，第一代靶向 BCR-ABL 的 ATP 结合位点，率先展现临床疗效；第二代旨在克服第一代的耐药问题。
结论
从历史角度看，BCR-ABL 是最早且最常见的由染色体易位产生的致癌融合蛋白，引发了 CML 及相关疾病。如今，越来越先进的 TKIs 和新兴疗法不断涌现，为 BCR-ABL 相关疾病的治疗带来新希望。
