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本文聚焦 NK 细胞和 CAR-NK 细胞疗法。阐述其发展历程，对比 NK 细胞与 T 细胞疗法差异，探讨 NK 细胞基因编辑及制造工艺进展。这些进展推动 NK 细胞疗法在多领域应用，有望突破限制，为疾病治疗带来新希望。
引言
1931 年，保罗?尼汉斯尝试用小牛胚胎细胞治疗癌症患者，这是细胞疗法首次走进人们的视野。近 100 年后的今天，现代医学仍在不断探索，致力于创造和改造出更新、更有效且更具持久性的细胞来治疗各类疾病。从 1957 年首例成功的造血干细胞移植，到 2017 年嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，过继细胞疗法的临床应用推动了这一领域的发展。
在过去 30 年里，体外（ex vivo）扩增的 NK 细胞作为一种过继免疫疗法，应用越来越广泛且安全性良好。其背后的理论是，通过过继转移足够数量的 NK 细胞，能够弥补自然免疫抗癌监测和细胞溶解活性的缺陷。而且，在使用时需把握好时机，让抗肿瘤化疗提高恶性肿瘤对这些活化的先天免疫细胞的敏感性。截至 2025 年 4 月，在 ClinicalTrials.gov 网站上搜索以 “NK 细胞输注” 为干预措施的临床试验，结果显示有超过 380 项，其中 60 多项已公布结果。这些试验涉及从自身免疫性疾病到癌症等多种病症，并且针对多种表面靶点，充分展现了 NK 细胞疗法的多样性和潜力。2009 年，首个 CAR - 自然杀伤（NK）细胞临床试验启动。
NK 细胞和 T 细胞虽都起源于同一祖细胞系，但在治疗效果上，它们分属于先天免疫（NK 细胞）和适应性免疫（T 细胞）。二者在扩增需求、对细胞因子的反应、功能亚群、抗原处理、信号传导等方面存在差异，同时也拥有不同的独特受体，不过它们的效应机制相似，都能释放炎性细胞因子、穿孔素、颗粒酶和死亡配体，在癌症免疫治疗中都颇具潜力。对这两种细胞进行改造，可提升它们的靶标识别和细胞毒性能力，有助于肿瘤归巢、浸润和体内（in vivo）持久存在。研究发现，适应性 NK 细胞具有类似 T 细胞的特征，如记忆样特性使其反应更快，受到刺激后还能二次扩增，这表明先天免疫和适应性免疫之间并非泾渭分明。
鉴于人类疾病和免疫的复杂性，在 NK 细胞与 T 细胞的选择上或许没有绝对答案。但明确的是，要推动 NK 细胞领域发展，就必须认清其优势与不足，充分挖掘治疗潜力，推动相关研究不断深入。
先天反应和扩增与抗原反应的差异
T 细胞和 NK 细胞在免疫系统中扮演着不同角色。T 细胞需要预先致敏并接触抗原，才能产生强烈的免疫反应。通常情况下，T 细胞要在抗原呈递细胞（APCs）的协助下，通过主要组织相容性复合体（MHC）I 类和 II 类分子（也称为人类白细胞抗原，HLA）接触特定抗原，之后借助 T 细胞受体（TCR）对靶标产生特异性反应。
NK 细胞则受 KIR 受体 - 配体相互作用调节，对某些 HLA I 类不匹配的靶标具有细胞毒性。NK 细胞表面的抑制性 KIR 和 NKG2A 受体能够识别靶细胞上的 MHC I 类配体，通过这种相互作用，NK 细胞可以识别 “自身” 细胞，避免误杀正常健康细胞。而那些缺乏自身 HLA I 类分子的靶标（常见于病毒感染和恶性转化过程中）更容易被 NK 细胞识别。
NK 细胞的基因编辑
基因编辑技术在细胞治疗领域发挥着重要作用，它能够提升细胞治疗的疗效和效率。在 NK 细胞治疗中，基因编辑可实现多个目标，一方面，通过基因敲除破坏免疫抑制通路；另一方面，通过引入嵌合抗原受体（CARs）或激活活化通路，增强 NK 细胞的细胞毒性。
总结
近年来，NK 细胞治疗在众多制造工艺方面取得了巨大进展，这些进展共同推动了 NK 细胞疗法的发展。NK 细胞作为高效的效应细胞，安全性高，在癌症、自身免疫性疾病和传染病等领域展现出巨大潜力，有望突破此前限制其发展的同种异体和制造工艺方面的障碍。
