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这篇综述聚焦声波刺猬（Shh）信号通路在哺乳动物内耳发育中的作用。详细阐述其参与内耳背腹模式形成、耳蜗毛细胞分化、血管纹发育等过程，还探讨与其他信号通路的交互，为研究内耳发育及相关疾病提供重要参考。
引言
哺乳动物内耳对听力和平衡至关重要，其发育受多种分子信号通路调控。内耳由耳基板发育而来，耳基板经一系列变化形成耳泡，进而分化为内耳结构。Shh 信号通路在这一过程中发挥着关键作用，它在果蝇中首次被发现，在哺乳动物中由 Gli 转录因子介导。该通路异常会影响内耳发育，导致听力和平衡障碍，全球大量人口受此困扰。本综述将深入探讨 Shh 信号通路在哺乳动物内耳发育中的复杂作用。
Shh 信号通路与耳泡背腹模式形成
早期对鸡耳泡的研究发现，周围组织对耳泡背腹（DV）模式形成有重要作用，后续小鼠突变分析也证实了这一点。Shh 信号由神经管的脊索和底板分泌，形成从腹到背的信号梯度。在Shh-/-突变胚胎中，内耳腹侧的耳蜗管缺失，背侧结构发育不良；而 Shh 在耳上皮异位激活时，前庭结构几乎缺失。通过对Smo条件性敲除（SmoCKO）分析发现，Shh 信号对建立腹侧耳身份和耳蜗形态发生是必需的。
Wnt 和 Bmp 信号从背侧神经管分泌，参与内耳背侧模式形成。Wnt1 和 Wnt3a 维持背侧耳泡中Dlx5/6和Gbx2的表达，调控前庭发育；Bmp 信号通过经典 Smad 和非经典 PKA - Gli3 途径诱导Dlx5和Hmx3表达。
从机制上讲，cAMP 依赖的 PKA 调节 Gli 全长蛋白的磷酸化，促进 Gli3R 的产生。在腹侧，高浓度的 Shh 抑制 PKA 活性，抑制 Gli3R 形成，使激活形式的 GliA（包括 Gli2A 和 Gli3A）占主导，促进腹侧特异性基因表达；在背侧，Shh 水平低，PKA 活性高，Gli3 加工成 Gli3R，激活背侧特异性基因。此外，Bmp 信号可诱导背侧耳泡中 PKA 活性升高。未来可通过单细胞 ATAC - seq 等技术进一步研究 Shh 信号在耳泡背腹模式形成中的机制。
Shh 信号通路与耳蜗毛细胞分化
哺乳动物耳蜗中，毛细胞（HC）分化与细胞周期退出存在独特的时空解耦现象。在Neurog1或Neurod1突变体中，HC 分化模式改变，提示螺旋神经节（SG）信号对这种解耦很重要。Shh 配体在发育中的 SG 神经元中动态表达，且在 HC 分化窗口期从基部到顶部逐渐下降。研究表明，Shh 信号抑制 HC 分化，调节耳蜗生长、细胞周期退出时间和 HC 分化方向。
在Gli2-/-或Gli3-/-耳蜗中，HC 分化和模式正常，说明 Gli2 和 Gli3 在调节 HC 形成和模式方面有显著补偿作用。对 Sufu 突变体分析发现，Gli 全长激活剂抑制 HC 分化，下调 GliA 是 HC 分化的必要条件。此外，高浓度的 GliA 促进耳蜗前体细胞维持，而在耳蜗中，Gli2 抑制 Atoh1 表达，与其他组织中的作用不同。目前，Shh 在发育中的 SG 中表达的调控机制仍有待研究。
Shh 信号通路与血管纹发育
感觉 HC 通过其顶端表面的机械电转导通道将声音振动转化为电信号，这一过程依赖于内淋巴。内淋巴的特殊性质由血管纹（SV）产生，SV 突变会导致人类耳聋。SV 由三层不同胚胎起源的细胞组成，包括边缘细胞（MCs）、中间细胞和基底细胞。
近年来对感觉毛细胞的研究较多，但对 SV 发育过程和遗传调控知之甚少。研究发现，Shh 信号调节哺乳动物耳蜗中非感觉性 MCs 的分化模式，高水平的 Gli2 会阻断 MCs 分化。未来可通过对Ptch1的耳蜗顶特异性敲除，进一步了解 Shh 信号对耳蜗非感觉性发育的调控机制。
Shh 信号通路与初级纤毛
初级纤毛参与多种细胞过程，其突变会导致人类纤毛病，包括听力损失等症状。在 Shh 信号通路中，Smo 在初级纤毛中解除抑制并积累，与 EvC 支架复合物相互作用，影响 Shh 信号转导。
研究发现，在一些纤毛病小鼠模型中，Shh 信号活性受损，出现与 Shh 信号缺陷突变体类似的表型，如耳蜗管缩短、HC 分化模式异常等。此外，位于 HC 初级纤毛基部的 Osbpl2 调节 PI (4,5) P2稳态，影响纤毛发生和 Shh 信号转导，其突变会导致耳蜗发育异常和听力损失。但目前初级纤毛调节内耳发育中 Shh 信号活性的详细机制仍不清楚，需要进一步研究。
Shh 信号通路与听觉拓扑结构
在耳蜗中，不同区域的 HC 对不同频率声音敏感，这种频率选择性的听觉拓扑结构称为 tonotopy，对听觉感知至关重要。在非哺乳动物中，tonotopy 受离子通道影响；在哺乳动物中，它涉及基底膜和盖膜的刚度梯度等因素，但分子机制尚不清楚。
研究表明，Shh 在鸡和小鼠耳蜗 tonotopy 建立中起关键作用，高水平 Shh 信号会改变毛束形态和钙结合蛋白表达。在鸡中，Shh 通过 Bmp7 调节区域身份；在小鼠中，涉及 Follistatin（Fst）维持顶端身份。此外，Meis2 对赋予耳蜗顶端身份和生长很重要。最近研究发现，来自耳蜗顶上皮的视黄酸（RA）参与基底区域模式形成，与 Shh 信号共同调节耳蜗 tonotopy。进一步研究 RA 和 Shh 信号的相互作用，有助于深入理解哺乳动物听觉器官的发育和相关疾病。
总结
Shh 信号通路对哺乳动物内耳正常发育至关重要，影响背腹模式形成、耳蜗形成和生长、细胞命运决定以及 tonotopy 建立等关键过程。它与 Wnt、BMP 等其他信号级联相互作用，进一步完善内耳结构和耳蜗细胞多样性，对正常听觉功能不可或缺。
