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在癌症治疗中，传统疗法存在局限性，精准肿瘤学备受关注。研究人员开展靶向碱基切除修复（BER）通路的研究，发现其或能改善 DDR 缺陷癌症的治疗效果。这为癌症治疗提供新思路，有望推动精准肿瘤学发展。
在癌症的世界里，癌细胞就像一群疯狂生长、难以控制的 “小怪兽”，不断侵蚀着人体的健康。传统的化疗和放疗，虽然能对癌细胞造成一定的打击，但就像拿着一把大锤子，在砸向癌细胞的同时，也会误伤正常细胞，带来诸多副作用。而精准肿瘤学则像是一把精准的手术刀，试图根据肿瘤的特定基因突变或弱点，进行更为精准的治疗，减少对正常细胞的伤害。
随着研究的深入，科学家们发现 DNA 损伤反应（DDR）在癌症发展和治疗中起着关键作用。许多癌细胞的 DNA 修复机制存在缺陷，这使得它们对 DNA 损伤剂更为敏感。基于此，靶向 DDR 成为了癌症治疗的一个重要策略。PARP 抑制剂的成功应用，更是让人们看到了靶向 DNA 修复的潜力，也激发了科学家们进一步探索其他 DNA 修复通路的热情。在这样的背景下，碱基切除修复（BER）通路进入了研究人员的视野。
为了深入探究靶向 BER 通路在癌症治疗中的作用，来自未知研究机构的研究人员展开了一系列研究。他们的研究结果为癌症治疗带来了新的希望和方向，相关研究成果发表在《DNA Repair》杂志上。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过基因组测序技术，对肿瘤样本进行检测，分析其中的基因突变情况，以此来确定肿瘤的遗传特征以及与 DNA 修复相关基因的状态；二是构建细胞模型和动物模型，模拟体内的肿瘤环境，研究 BER 通路相关蛋白和基因在肿瘤发展过程中的功能和作用机制；三是进行功能性检测，如检测 DNA 损伤修复能力、细胞增殖能力等，评估靶向 BER 通路对癌细胞的影响。
研究结果
- BER 通路机制：BER 主要负责修复非大体积的化学修饰碱基，其修复过程由 DNA 糖基化酶启动。DNA 糖基化酶分为单功能和双功能两类，它们通过不同的催化机制切除受损碱基，产生不同的末端结构。随后，AP 内切核酸酶 1（APE1）等一系列酶参与后续的修复步骤，最终完成 DNA 的修复。在修复过程中产生的单链断裂（SSBs），通常会受到保护，在大多数情况下不会激活 DNA 损伤反应信号。但在某些情况下，SSBs 也可通过单链断裂修复（SSBR）通路进行修复，这一过程与 BER 通路存在重叠，都利用相同的支架蛋白（XRCC1）和 DNA 连接酶 。
- DNA 糖基化酶变体与癌症易感性：虽然大多数 DNA 糖基化酶敲除小鼠模型的自发突变率增加并不明显，但在人类中，一些 BER 基因的种系单核苷酸多态性（SNPs）与癌症相关。例如，mutY - DNA 糖基化酶（MUTYH）的种系突变会导致 MUTYH 相关息肉病（MAP），这是一种常染色体隐性遗传性的家族性结直肠癌（CRC）。8 - 氧代鸟嘌呤 - DNA 糖基化酶（OGG1）的缺失会产生特定的单碱基替换（SBS）特征，与某些癌症的发生相关。此外，一些 DNA 糖基化酶与癌症的关联可能是间接的，比如它们在转录过程或表观遗传调控中发挥作用，进而影响癌症的发生发展 。
- DNA 糖基化酶的治疗潜力：研究人员致力于开发针对 DNA 糖基化酶的小分子抑制剂，如针对胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶（TDG）、尿嘧啶 - DNA 糖基化酶（UNG）、OGG1 等的抑制剂，但目前多数尚未进入临床应用。不过，靶向 BER 通路的其他关键步骤，如干扰 AP 位点处理的药物，正在临床试验中进行测试。同时，研究发现 DNA 糖基化酶在端粒维持和稳定性方面具有重要作用。例如，SMUG1 参与端粒酶 RNA 模板的成熟过程，抑制 SMUG1 可导致端粒不稳定，影响癌细胞的生长；OGG1 在端粒的鸟嘌呤氧化修复中发挥关键作用，抑制 OGG1 会导致 8 - 氧代鸟嘌呤（8 - oxoG）在端粒积累，进而影响端粒的功能和稳定性 。
- 合成致死策略的探索：PARP 抑制剂通过诱导合成致死作用，对 HR 修复缺陷的肿瘤具有显著疗效，这启发了研究人员探索针对 BER 酶的合成致死策略。一方面，增加 DNA 糖基化酶的活性，促进受损碱基的去除，形成更多的 AP 位点和 SSBs，在特定情况下可以增强细胞死亡，提高 DDR 靶向治疗的敏感性。例如，增加 UNG 的活性，联合 PARP 抑制剂，可导致 BRCA1/2 缺陷细胞的复制叉崩溃和染色体断裂 。另一方面，APOBEC 家族酶的异常表达会导致基因组中出现大量的 U:G 碱基对，UNG 对这些碱基对的处理会影响细胞的突变谱和生存能力。抑制 UNG 在某些情况下可以选择性地杀死 APOBEC3B 高表达的癌细胞 。此外，还有研究发现 DNPH1 与 BRCA2 之间存在合成致死关系，调节 SMUG1 的活性可能会影响这一关系，为癌症治疗提供新的思路 。
- 临床应用与挑战：PARP 抑制剂是最早被批准用于临床的 DDR 靶向药物，在多种癌症治疗中取得了一定的成效，如奥拉帕尼（Olaparib）用于治疗携带 BRCA1/2 突变的卵巢癌、乳腺癌等。然而，PARP 抑制剂也面临着耐药性和疾病进展等问题，联合治疗成为了提高疗效的重要策略。为了预测 PARP 抑制剂的敏感性，研究人员寻找了一系列预测生物标志物，包括 BRCA1/2 基因突变、其他 HR 相关基因突变以及基因组不稳定性评分（GIS）等 。但目前的检测方法存在一些局限性，如对变异意义未明（VUS）的解读困难、不同检测平台和算法的差异等。为了解决这些问题，研究人员开发了多种功能性检测方法，如多重变异效应检测（MAVE）、RAD51 焦点检测以及患者肿瘤来源的类器官（PTDO）检测等，这些方法在评估 HRD 状态、预测 PARP 抑制剂疗效方面具有重要价值 。
研究结论与讨论
总的来说，靶向 DNA 糖基化酶作为癌症治疗的新兴策略，展现出了巨大的潜力。通过直接抑制或激活这些酶，或者将其与现有 DNA 修复抑制剂联合使用，有望实现对癌症治疗反应的有效调节。然而，目前仍面临诸多挑战。首先，靶向 BER 通路需要精准确定 “恰到好处的条件”，即找到特定的细胞环境，在这种环境下靶向 BER 通路能够引发癌细胞的特异性脆弱性。由于 BER 酶缺失的影响会因细胞环境、遗传背景和组织类型的不同而有显著差异，可能导致在不同情况下出现敏感或耐药的现象 。其次，目前对于 DNA 糖基化酶与癌症之间的关系，尤其是一些间接关联的机制，还需要进一步深入研究。此外，在临床应用方面，需要不断优化预测生物标志物的检测方法，提高对 VUS 的解读能力，加强对功能性检测方法的验证和标准化，以确保这些技术能够更准确地指导临床治疗决策。
这项研究为精准肿瘤学的发展提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点，推动了癌症治疗从传统的粗放式向精准化、个性化的方向发展。虽然目前还存在一些问题需要解决，但随着研究的不断深入和技术的持续进步，相信靶向 BER 通路将在未来的癌症治疗中发挥越来越重要的作用，为癌症患者带来更多的希望 。
