新型铂(IV)前药Gramine-Pt(IV)通过激活cGAS-STING通路及调控TGF-β-MHC-I轴增强化疗免疫协同治疗

为解决铂(II)药物毒性大、耐药性高及免疫治疗响应率低的问题，天津医科大学肿瘤研究所团队设计了一种新型铂(IV)前药Gramine-Pt(IV)（GP），通过整合天然吲哚生物碱Gramine作为轴向配体，实现TGF-β通路抑制与铂类药物化疗的协同作用。研究表明，GP可靶向富集于肿瘤组织，通过增强DNA损伤、激活cGAS-STING通路及重塑免疫微环境，显著抑制胰腺癌和三阴性乳腺癌生长，并与抗PD-1疗法产生协同效应。该研究为克服化疗耐药及"冷肿瘤"免疫治疗困境提供了创新策略。

　　

研究背景与意义
铂类药物如顺铂（CDDP）和奥沙利铂（OXP）在肿瘤治疗中应用近50年，却始终面临严重毒性、耐药性及免疫抑制微环境三大难题。尤其对于胰腺导管腺癌（PDAC）和三阴性乳腺癌（TNBC）这类"冷肿瘤"，传统化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的响应率不足30%。更棘手的是，转化生长因子-β（TGF-β）在肿瘤进展中扮演"双面角色"——早期抑癌后期促癌，其介导的免疫抑制显著削弱PD-1/PD-L1抑制剂疗效。

研究设计与技术方法
天津医科大学肿瘤研究所团队创新性地将天然吲哚生物碱Gramine（可抑制TGF-β受体I/II）作为轴向配体，合成系列Gramine-Pt(IV)前药，筛选出最优化合物GP。通过分子对接验证Gramine与TGF-βRI结合能力，采用高效液相色谱（HPLC）和质谱（MS）表征化合物结构。体内外实验评估GP的细胞摄取、亚细胞定位、DNA损伤效应及线粒体功能影响，并建立PDAC和TNBC小鼠模型验证其与抗PD-1的协同作用。

研究结果

分子对接与化合物筛选
分子对接显示Gramine与TGF-βRI结合自由能达-7.10 kcal/mol，占据已知抑制剂相同口袋。从合成的12种前药中筛选出GP，其肿瘤组织浓度是CDDP的5.3倍，正常组织蓄积量降低67%。

多机制协同抗肿瘤效应
GP通过三重机制发挥作用：

1. DNA损伤增强：在胰腺癌细胞中诱导γ-H₂AX（DNA损伤标志物）表达量较CDDP提升2.1倍；
2. 线粒体功能障碍：使线粒体膜电位下降58%，激活caspase-3依赖性凋亡；
3. 免疫微环境重塑：将M2型巨噬细胞比例从42%降至19%，CD8⁺ T细胞浸润增加3.8倍。

cGAS-STING通路激活
GP释放的胞质DNA激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路，使干扰素-β（IFN-β）分泌量提升12倍，MHC-I分子表达上调，显著增强抗原呈递。

动物模型验证
在TNBC模型中，GP单药使肿瘤体积缩小62%，联合抗PD-1后完全缓解率达40%。PDAC模型显示GP可逆转TGF-β介导的纤维化，使化疗敏感度恢复至耐药前水平的89%。

结论与展望
该研究突破性开发出兼具化疗与免疫调节功能的铂(IV)前药GP，其创新性体现在：

1. 靶向递送：Gramine修饰使肿瘤/正常组织摄取比达8.7:1；
2. 协同机制：同步实现TGF-β通路抑制（Smad2/4磷酸化降低75%）与cGAS-STING激活；
3. 临床转化潜力：在KEYNOTE-522/966试验方案基础上，为免疫治疗耐药患者提供新选择。未来需进一步优化GP的药代动力学特性，探索其与CAR-T等新兴疗法的联用策略。