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这篇综述聚焦关节置换术中局部组织不良反应（ALTRs）。当前，相关术语缺乏统一标准，影响对植入物失效原因的评估。文章对比多种术语体系，提出基于组织病理学分析的统一术语和分类系统，助力提升医疗质量，值得关注。
引言
在关节置换手术领域，发展趋势正从通用标准方案向个性化医疗转变。然而，用于分类关节置换植入物磨损碎屑引起的局部组织不良反应（Adverse Local Tissue Reactions，ALTRs）的术语，仍未形成标准化、基于证据的综合词汇体系。科学家、临床医生和监管机构在各自领域对金属骨科植入物的不良反应，尚未采用统一的定义和术语。
本综述使用 ALTRs 指代关节置换中任何材料引起或与之相关的假体周围软组织和骨的不良反应，而金属碎屑不良反应（Adverse Reaction to Metallic Debris，ARMD）是 ALTRs 的一个子集，专门由金属磨损碎屑导致。本综述旨在对比大型关节植入物国家关节置换登记处、国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）和国际疾病及相关健康问题统计分类（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD - 11）编码系统中 ALTRs 的术语，探讨组织病理学检查在 ALTRs 诊断中的优缺点，并基于循证组织病理学检查提出可编码的 ALTRs 类别。
主要国家关节置换登记处使用的术语
如今，登记处收集的数据分为四个级别。一级数据包含患者、外科医生和医院标识符以及手术数据，可用于评估翻修和再次手术率，但各国关节置换登记处对植入物翻修的定义差异很大。二级数据涵盖患者因素、合并症、手术数据、围手术期护理和并发症等。三级数据由患者报告的结局指标组成，有助于识别不良结局的风险因素、评估术后整体健康改善情况和进行成本效益分析。四级数据则是 X 光片，有助于检测亚临床植入物失败，如植入物磨损和骨溶解。
翻修手术被视为关节置换术的主要失败终点，然而，国家关节置换登记处的任何层级信息中，都未将假体周围组织的组织病理学检查纳入考虑。不同国家关节置换登记处对假体周围软组织和骨的 ALTRs 分类差异较大。例如，美国关节置换登记处（American Joint Replacement Registry，AJRR）在全髋关节置换术（Total Hip Arthroplasty，THA）和全膝关节置换术（Total Knee Arthroplasty，TKA）中，未区分假体周围软组织的感染和炎症反应，以及关节面磨损和骨溶解 / 无菌性植入物松动。这种分类缺乏对 ALTRs 生物学差异的考量，也无法有效检测安全信号。
在医疗领域人工智能应用迅速发展的背景下，标准化术语对于促进有效沟通和提高对话效率至关重要，但目前的 ALTRs 分类尚未跟上这一变化，也缺乏对如何科学报告关节置换植入物性能的讨论，不利于数据的可比性和患者安全。
IMDRF 建议的术语
IMDRF 开发了一个用于描述医疗器械不良事件的三级编码词典，并将其代码与五级的医疗监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）编码系统相链接，还制定了不良事件术语维护计划。
IMDRF 对假体周围软组织和骨的 ALTRs 分类中，“金属相关病理”（代码 E1618）是唯一涉及假体周围软组织不良反应的类别，涵盖金属沉着病、金属腐蚀继发的无菌性纤维化（如轴颈病）和磨损碎屑释放等。但 “金属沉着病” 和 “轴颈病” 并非医学诊断术语，无菌性纤维化也不一定是不良情况。同时，IMDRF 对骨溶解（代码 E1627）和骨质减少 / 骨质疏松（代码 E1629）的定义，混淆了骨软化与骨溶解、骨质减少和骨质疏松的医学定义，且未考虑通过组织病理学检查评估骨的微观结构等。此外，“高金属离子水平”（代码 E2206）类别缺乏对 “高” 的阈值定义，也未明确检测样本类型，这些问题限制了该编码词典的应用。
ICD 编码系统中使用的术语
ICD - 11 编码系统是一种用于编码医疗相关不良事件原因和机制的模型。其中，“关节假体关节面磨损”（FA35）这一代码，未表明其为不良事件，因为一定程度的磨损是生理预期的。“术后骨溶解”（FC01.8）代码在未对骨溶解过程进行量化或未提及植入物组件松动的情况下，也不能被视为不良事件。“因内部关节假体导致的感染和炎症反应”（NE83.1）这一代码，将感染和迟发性超敏反应 / 过敏并发症统一编码，无法分别报告其发生率和患病率。AJRR 在报告假体周围软组织不良反应时，采用了这一术语。
源自组织病理学分类的术语
2014 年，基于大量观察提出了一种全面修订的假体周围软组织和骨反应的组织病理学分类。该分类可扩展到滑囊滑膜的累及情况，还可通过明确假体周围组织中观察到的磨损颗粒类型进行补充。将这些组织病理学标准纳入国家关节置换登记处和监管机构使用的术语框架，有望更准确地对 ALTRs 进行分类。
在报告关节置换植入物翻修原因时，编码系统使用的术语与临床观察和众多文献中采用的术语存在较大差异，一些常见术语常被错误地用于组织病理学诊断，需要重新审视其在 ALTRs 分类中的正确使用或予以删除。
假瘤
假瘤在临床和放射学诊断 ALTRs 时有一定实用价值，但从组织病理学检查角度，它不是一个可编码的诊断实体。假瘤不能用于任何编码系统中作为关节置换植入物翻修或失败的原因，因为其定义缺乏大小、体积和新滑膜厚度的阈值，自然病史和临床结果因细胞组成和解剖部位而异，且存在多种易导致误诊的情况，如组织学特征不明确、生长速率受多种因素影响、巨噬细胞主导型不具有特异性，以及慢性出血形成的血肿或大的血清肿可能被误诊为淋巴细胞主导型 ALTRs。
金属沉着病和 ALVAL
金属沉着病同样不能被视为可编码的诊断实体，它只是描述了关节液、假体周围软组织和 / 或骨髓中存在不同来源的磨损产物，但缺乏参考阈值。在骨科临床和众多出版物中常用的 “金属沉着病” 这一术语，应被更准确的金属降解产物描述所取代，并说明磨损产生的方式，同时结合先进分析技术，考量与假体周围组织炎症浸润类型和程度的相关性。
2005 年提出的淋巴细胞主导型 ARMD（Adverse Reaction to Metallic Debris），最初被描述为无菌性淋巴细胞主导的血管炎相关病变（Aseptic Lymphocyte Dominant Vasculitis - Associated Lesion，ALVAL）。但后续组织病理学分析未发现血管炎的证据，最一致的发现是高内皮细胞小静脉的存在，因此不应再使用 ALVAL 来定义淋巴细胞主导型 ARMD，无论是否伴有软组织透壁坏死。
肉芽肿
组织学上存在两种明确的组织反应形式，即异物巨细胞（Foreign - Body Giant Cell，FBGC）反应和免疫肉芽肿，它们由不同病因引起。FBGCs 仅在磨损颗粒或其聚集体超过单个细胞吞噬能力时形成，不会引发适应性免疫反应；而免疫肉芽肿是对适应性免疫系统免疫原性刺激的反应。在处理任何材料的颗粒磨损碎屑时，“肉芽肿性反应” 这一术语应仅用于免疫肉芽肿，其特征为形成明显的上皮样巨噬细胞聚集体，伴有散在的多核巨细胞，周围有不同量的基质（类肉瘤样），可能有或没有淋巴细胞套和浆细胞。免疫肉芽肿中存在 M1/M2 巨噬细胞和 Th1、Th2 淋巴细胞的混合，提示可能存在 IVa 型超敏反应，以及金属颗粒特异性 CD4+T 淋巴细胞可能通过树突状细胞迁移到区域淋巴结而被激活。
因此，建议将肉芽肿性 ALTRs 限定为免疫肉芽肿，FBGC 反应通常被认为在对磨损碎屑的生理反应范围内，除非其与巨噬细胞诱导的骨溶解相关。不过，FBGC 反应和免疫肉芽肿的组织学鉴别诊断可能因两者的相互转化而变得复杂。例如，聚乙烯（Polyethylene，PE）碎屑引发的反应，会从明显的 FBGC 反应逐渐发展为免疫性、类肉瘤样肉芽肿；金属磨损碎屑纳米颗粒聚集体引发的免疫肉芽肿，会从活跃状态演变为纤维化结节并发生玻璃样变。
骨溶解和无菌性松动
国家关节置换登记处和监管机构将骨溶解及由此导致的无菌性松动视为假体周围骨的不良事件，但现有分类均未进一步细化。大量文献对实验和临床骨溶解进行了研究，骨溶解是无菌性松动的主要原因，然而无菌性松动是由机械和 / 或生物学因素通过不同机制引发的过程的最终阶段。区分因骨应力遮挡导致的骨溶解和由含有磨损颗粒的巨噬细胞引发的继发性骨溶解，对于准确分类和编码至关重要。
以全踝关节置换术（Total Ankle Arthroplasty，TAA）为例，目前对其不良事件的报告存在不一致性，缺乏共识指南和有效分类系统。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的 MAUDE 自愿数据库对无菌性松动进行了亚组分类，包括严重骨溶解、植入物松动和下沉。对 TAA 假体周围骨溶解的组织病理学研究表明，骨髓中存在巨噬细胞浸润，且含有 PE 碎屑。但由于临床样本有限，巨噬细胞和 / 或磨损颗粒诱导的骨溶解研究多依赖动物模型，对人体样本的研究常局限于假体周围软组织，缺乏对假体周围骨的同步观察，导致对骨溶解自然病史和分子通路的假设缺乏体内组织病理学检查的证实。
组织病理学检查发现，假体周围骨髓中的巨噬细胞浸润是巨噬细胞诱导骨溶解发生和发展的主要因素。巨噬细胞通过下调骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）水平，同时上调核因子 κB 受体激活剂配体（Receptor Activator of NF - κB Ligand，RANKL）的表达和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的形成，促进破骨细胞的分化和骨吸收。
巨噬细胞的运动和从新滑膜迁移到骨髓
金属碎屑因各种腐蚀形式产生的骨溶解过程，可延伸到 PE 碎屑的毒性和 / 或免疫原性研究中，其毒性和免疫原性取决于颗粒的大小、形状和氧化状态。自 20 世纪 70 年代末起，就有关于髋臼杯骨溶解病例中存在含 PE 碎屑的巨噬细胞浸润的报道。巨噬细胞的变形运动和间充质运动依赖于基质结构，对金属离子和纳米颗粒有塑性反应。磨损颗粒分析显示，富钴颗粒与巨噬细胞从新滑膜迁移到骨髓有关，但这与钴诱导的 ROS 抑制巨噬细胞迁移的假设相悖。
假体周围软组织环境 / 骨髓环境
机械生物学的最新进展表明，巨噬细胞的活性依赖于细胞外基质结构，新滑膜和脂肪骨髓中的细胞外基质结构不同，其中的细胞因子和趋化因子也存在差异。骨髓作为一个器官，其相关免疫原性的假设也值得关注。
磨损颗粒氧化与巨噬细胞运动的相关性
PE / 金属衍生颗粒与第三代和第四代陶瓷颗粒的氧化状态不同，这或许可以解释为何陶瓷 - 陶瓷（Ceramic - on - Ceramic，CoC）全髋关节置换术（THA）植入物的磨损碎屑在假体周围软组织中主要引发纤维反应，且很少出现无菌性松动 / 骨溶解。不过，也有少数 CoC THA 病例报告出现线性骨溶解和扇贝状膨胀型骨溶解。
巨噬细胞和破骨细胞的激活
骨髓中的巨噬细胞浸润以推进前沿的方式发展，破骨细胞活性显著增加是其辅助机制。巨噬细胞的存在可能下调 OPG 水平，同时上调 RANKL 的表达和 ROS 的形成，从而促进破骨细胞的分化和骨吸收。但巨噬细胞在其他组织中的运动和积累可能产生的长期不良影响，尤其是对年轻人群，目前尚未明确。
对 PMMA 骨水泥和造影剂的吞噬受挫反应
组织病理学检查显示，围绕聚甲基丙烯酸甲酯（Poly (methyl methacrylate)，PMMA）骨水泥大聚集体的扁平异物巨细胞，是吞噬受挫的表现，不会导致骨溶解。基于循证组织病理学分析，巨噬细胞诱导的骨溶解应被视为植入物松动的一个独特原因，在诊断时需明确磨损颗粒类型，并结合放射学研究和植入物取出分析。
组织病理学检查对术语定义的价值
对假体周围软组织和骨进行常规组织病理学检查至关重要，它有助于定义和诊断组织对植入物及非植入物相关颗粒物质的反应，增进跨学科对反应生物学机制的理解。其优点包括分析 ALTRs 的细胞组成并分类亚型、识别和报告 “哨兵” 病例、明确 ALTRs 的自然病史、进行细胞内颗粒分析、保存组织样本用于新技术检测、通过组织学切片扫描实现病例共享和数据分析，以及确定临床、基础和转化研究方向。然而，它也存在局限性，如光镜下 H&E 染色提供的信息量有限、无法预测长期结果和全身影响，且需要进行侵入性操作获取样本。
放射学 - 组织病理学相关性
放射学 - 组织病理学的正相关性很重要，因为 ALTRs 的报告大多基于放射学发现，而无组织病理学分析的确认。尽管在复杂的鉴别诊断中，放射学检查无法完全替代组织病理学检查，但对于金属 - 金属髋关节表面置换术（Metal - on - Metal Hip Resurfacing Arthroplasty，MoM HRA）和 MoM THA，金属伪影减少序列（Metal Artifact Reduction Sequence，MARS）或多采集可变共振图像组合（Multi - Acquisition with Variable Resonance Image Combination，MAVRIC）与手术中在磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）引导下组织采样的组织病理学分析之间，存在良好的相关性。
MRI 是监测 MoM HRA 和 THA 中 ALTRs 的较好成像方式，MARS/MAVRIC MRI 对于识别经组织病理学分析证实的淋巴细胞主导型 ALTRs 病例至关重要，尤其是在疾病早期或晚期伴有软组织 / 骨坏死和关节外累及的情况。MRI 还可通过图像处理方法测量高风险患者新滑膜增生的体积，用于评估巨噬细胞诱导的骨溶解。不过，有研究发现，在召回特定关节置换系统后，MoM HRA 和 THA 的 ALTRs 趋势以巨噬细胞主导型为主，伴有少量积液，假体周围骨溶解风险不确定，且 MoM 髋关节置换术的翻修负担呈下降趋势。
基于组织病理学和放射学发现，考虑到对腐蚀和金属磨损碎屑的不良反应的组织学亚型，以及两种主要的无菌性骨溶解类型，提出了 ALTRs 的分类。但通过半定量分析确定巨噬细胞主导型 ALTRs 的阈值和评估细胞坏死等问题，常规组织病理学检查无法解决，需要更复杂的分析技术提供数据支持。目前基于真实世界医学证据提出的 ALTRs 分类，只是制定术语表的第一步，后续还需多学科专家团队的合作，构建完整的领域术语和领域本体。
结论
应基于关节置换植入物相关病理学分类，为国家关节置换登记处、监管机构和 ICD 系统开发统一的 ALTRs 编码词典，明确各实体的定义。在翻修手术中采集假体周围组织进行组织病理学分析，应成为强制性标准程序，并将规范术语描述的病理结果提交给国家关节登记处和监管机构。为实现术语的精确性，避免误诊，ALTRs 分类应考虑淋巴细胞和巨噬细胞浸润的定义，将伴有骨溶解 / 无菌性松动的巨噬细胞主导型视为 ALTRs 的一种类型。在研究和临床实践中，骨溶解的定义应基于放射学图像和骨组织的对比组织病理学检查。应通过回顾性关联假体周围软组织和骨组织的组织病理学检查，制定基于循证的 ALTRs 放射学诊断分类（如 MRI 和超声研究）。为了更好地照顾患者，临床和基础研究人员、患者、医疗服务提供者、资助者、公共卫生和监管机构、行业以及媒体等各方应加强合作，共同推动统一的 ALTRs 相关术语的制定，以识别高风险患者和植入物，阐明颗粒磨损与宿主相互作用的机制。医疗和科学界迫切需要采用基于循证的 ALTRs 术语，避免模糊或错误的诊断进入数字真实世界数据，影响人工智能或机器学习技术的分析和决策。
