综述：环境毒物诱导细胞铁死亡及其相关疾病的机制研究

本文聚焦环境毒物，阐述其经多种机制（如干扰铁代谢、破坏脂质代谢等）诱导细胞铁死亡（ferroptosis），进而引发消化、泌尿等多系统疾病。研究为防治相关疾病提供理论依据，同时指出铁死亡在疾病治疗中的潜在价值，值得关注。

　　

一、引言

环境污染已成为国际公共卫生问题，环境毒物广泛存在于日常生活中。人类通过呼吸、饮食等途径接触这些毒物，它们进入人体后会造成细胞毒性和疾病。铁死亡是一种新型细胞死亡方式，不同于细胞坏死、凋亡和自噬。正常情况下，铁死亡可维持细胞稳态，但过度铁死亡会促进多种疾病发生，如肝脏疾病、肠道疾病等。研究环境毒物诱导铁死亡的机制，对预防和治疗相关疾病意义重大。

二、环境毒物

环境毒物来源广泛，包括自然因素、工业活动、农业实践和日常生活等。其主要分为有机污染物和重金属，还包括交通和工业源的空气污染物。有机污染物中的持久性有机污染物（POPs）难以降解，具有高毒性和生物累积性。重金属如铜（Cu）、镉（Cd）等，不仅毒性强，还具有致癌和致突变性。接触环境毒物，即使剂量小，也会对人体健康产生长期影响，因此研究其毒性机制至关重要。

三、铁死亡的特征和机制

3.1 铁死亡的特征

铁是生物体必需的微量元素，但过量铁会导致器官损伤和铁死亡。铁死亡时，细胞内抗氧化能力下降，脂质活性氧（ROS）积累。在亚细胞水平，线粒体形态异常，常表现为线粒体收缩、膜密度增加等。生化方面，铁积累和脂质过氧化是其主要特征，亚铁离子（Fe²⁺）通过芬顿反应产生过量 ROS，攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFA），生成脂质过氧化物。遗传上，一些基因在铁死亡中表达异常，如酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）过表达，谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）和铁蛋白重链 1（FTH1）下调。免疫方面，铁死亡会释放促炎介质。

3.2 铁死亡的机制

铁死亡机制复杂，涉及铁代谢紊乱导致的铁积累、PUFA 驱动的脂质过氧化以及抗氧化防御系统的抑制。

• 铁积累：食物中的铁主要以 Fe³⁺形式存在，需转铁蛋白（TF）协助吸收。Fe³⁺-TF 与细胞膜上的转铁蛋白受体（TFRC）结合，经内吞作用进入细胞，在核内体中被还原为 Fe²⁺，并通过二价金属转运蛋白 1（DMT1）释放到细胞质。过多的 Fe²⁺可储存于铁蛋白中，核受体共激活因子 4（NCOA4）介导铁蛋白自噬，使细胞内游离铁增加。当铁积累过多时，Fe²⁺通过锌 - 铁调节蛋白家族 8/14（ZIP8/14）释放到细胞质的不稳定铁池（LIP）中，通过芬顿反应催化 ROS 形成。此外，血红素加氧酶（HO - 1）促进血红素分解代谢，会增加 LIP 水平诱导铁死亡；而热休克蛋白 B1（HSPB1）可抑制铁离子摄取和 TFRC 表达，从而抑制铁死亡。
• 脂质过氧化：脂质过氧化在铁死亡中起核心作用，PUFA 因其不饱和双键和酯键易受酶和自由基攻击而发生过氧化。游离 PUFA 需酯化形成 PUFA 磷脂（PUFA - PL）才能作为脂质过氧化底物。花生四烯酸（AA）或肾上腺酸（ADA）是铁死亡过程中参与脂质过氧化的主要 PUFA。ACSL4 催化游离 PUFA 转化为 PUFA - CoA，再经溶血磷脂酰转移酶 3（LPCAT3）酯化生成 PUFA - PL。脂质过氧化过程主要包括酶促反应和非酶促芬顿反应，两者均为铁依赖性途径。脂氧合酶（LOX）等酶可催化 PUFA - PL 生成磷脂氢过氧化物（PL - OOH），芬顿反应产生的羟基自由基攻击 PUFA - PL，引发脂质过氧化链式反应，最终生成有毒醛类，导致铁死亡。
• 抗氧化防御系统的抑制：铁死亡的本质是氧化应激刺激诱导的铁依赖性脂质氢过氧化物积累。Xc^-/GSH/GPX4 途径是铁死亡的主要抗氧化防御系统。GPX4 可将 PL - OOH 转化为较无害的磷脂醇（PL - OH），抑制脂质过氧化。GSH 参与 GPX4 辅因子合成，还可还原脂质氢过氧化物和清除自由基。系统 Xc^-由调节亚基溶质载体家族三成员 2（SLC3A2）和催化亚基溶质载体家族 7a 成员 11（SLC7A11）组成，负责转运胱氨酸，胱氨酸还原为半胱氨酸后参与 GSH 合成。抑制 Xc^-系统会减少胱氨酸摄取，降低 GSH 合成，使 GPX4 失活，从而触发铁死亡。此外，核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）对氧化应激防御至关重要，可调节多种与铁稳态和抗氧化相关的基因。非 GPX4 依赖的抗氧化途径，如 FSP1/CoQ10/NADPH 途径、GCH1/BH4 途径和 DHODH/CoQH2 途径，也在铁死亡调节中发挥重要作用。

四、环境毒物诱导的铁死亡

哺乳动物通过多种活动接触环境毒物，这些毒物可代谢激活为高活性物质，诱导细胞发生铁死亡。环境毒物诱导铁死亡的机制主要包括干扰细胞铁代谢、紊乱脂质代谢、破坏抗氧化防御系统、损伤线粒体和引发氧化应激。

• 干扰细胞铁代谢：环境毒物可调节铁代谢相关蛋白的表达，影响细胞内铁的摄取、储存和运输。如溴乙酸（BAA）、细颗粒物 2.5（PM2.5）等上调 TFRC，砷（As）上调 DMT1，1,3 - 二氯 - 2 - 丙醇（1,3 - DCP）、As 等下调 FTH1 和铁转运蛋白（FPN）。此外，多种毒物还可激活 NCOA4 介导的铁蛋白自噬，或上调 HO - 1 促进血红素分解代谢，增加细胞内游离铁水平，触发铁死亡。
• 紊乱脂质代谢：环境毒物如 As、（2 - 乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）可直接导致脂质代谢紊乱，增加 PUFA 和脂质过氧化水平，诱导铁死亡。同时，毒物还可干扰脂质过氧化相关蛋白的表达，如 BAA、全氟辛烷磺酸（PFOS）等上调 ACSL4，微囊藻毒素 - LR（MC - LR）上调 LOX，促进脂质过氧化过程，进而诱导铁死亡。
• 破坏抗氧化防御系统：环境毒物通过影响抗氧化防御系统相关蛋白的表达和功能，降低细胞抗氧化能力，导致脂质过氧化和抗氧化失衡，引发铁死亡。如草甘膦（GLY）、1,3 - DCP 等抑制 Nrf2 表达，进而抑制 SLC7A11 - GSH - GPX4 轴；多种毒物抑制 SLC7A11、GSH、GPX4 的表达或活性，破坏抗氧化防御系统；Cu 还可抑制 FSP1/CoQ10 轴，影响抗氧化功能。
• 线粒体损伤和氧化应激：线粒体是细胞 ROS 的主要来源，环境毒物如镍（Ni）、毒死蜱（CHI）等可通过产生 ROS 损伤线粒体。线粒体损伤会增加铁流入，通过芬顿反应进一步促进 ROS 产生，最终触发铁死亡。

五、环境毒物通过铁死亡诱导的相关疾病

5.1 消化系统

肝脏是人体重要代谢器官，多种环境毒物可影响肝脏功能，诱导肝脂肪变性，促进非酒精性脂肪肝病进展。环境毒物通过多种机制诱导肝脏铁死亡，进而导致肝脏损伤。例如，As 暴露可激活 AMP 活化蛋白激酶（AMPK），抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）磷酸化，触发铁蛋白自噬，导致铁积累和铁死亡；Cd 暴露可增加内质网应激，触发铁蛋白自噬，诱导铁死亡；F 暴露可激活 Nrf2/HO - 1 途径，导致脂质过氧化和铁积累，引发铁死亡。此外，环境毒物还可通过改变脂质代谢、抑制抗氧化防御系统、损伤线粒体等机制诱导肝脏铁死亡和损伤。除肝脏损伤外，铁死亡还与肠道疾病相关，如 MC - LR 暴露可导致肠道损伤，环境毒物还可通过改变肠道微生物群落诱导铁死亡。

5.2 泌尿系统

肾脏是代谢环境毒物的主要器官之一。环境毒物如双酚 A（BPA）、汞（Hg）、As 等可通过诱导铁蛋白自噬、干扰铁稳态、抑制 GPX4 表达等机制，导致肾脏铁死亡和损伤。DEHP 可诱导鹌鹑肾脏脂质过氧化，促进铁死亡，导致肾毒性。环境毒物还可通过触发多个铁死亡途径，如抑制 GPX4 表达、增加 ACSL4 表达等，诱导肾脏铁死亡和损伤。

5.3 呼吸系统

物理因素、化学物质、重金属和空气污染等与肺部疾病的发生相关。环境毒物如 PM2.5、百草枯（PQ）等可通过诱导铁积累、抑制 GPX4 表达等机制，导致肺部铁死亡和损伤，促进肺纤维化和过敏性哮喘的发展。如 PM2.5 可通过抑制 Nrf2，下调 SLC7A11 和 GPX4 表达，诱导肺部铁死亡；PQ 可通过下调 Nrf2，抑制 SLC40A1 和 SLC7A11 表达，导致铁过载和 GPX4 表达下降，引发铁死亡。

5.4 神经系统

长期暴露于环境毒物会导致其在中枢神经系统积累，产生神经毒性。一些神经毒性金属和化学诱变剂与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关。多种环境毒物可通过干扰铁稳态、抑制抗氧化防御系统、影响多个铁死亡机制等，诱导神经系统铁死亡，导致神经发育缺陷、脑损伤和神经退行性疾病。如 Ni 暴露可破坏斑马鱼中枢神经系统铁稳态，诱导铁死亡和神经发育缺陷；As 暴露可增强鸡脑细胞 DMT1 表达，抑制 FPN 和 GPX4 表达，诱导铁死亡和脑损伤。此外，环境毒物还可通过调节肠道微生物群落诱导神经系统铁死亡和脑损伤。

5.5 生殖系统

全球范围内，人类生育能力下降问题日益严重，环境毒物暴露是重要原因之一。环境毒物可干扰铁代谢、脂质代谢和抗氧化防御系统，导致生殖系统铁死亡，影响生殖功能。

• 男性生殖系统：实验和流行病学研究表明，环境毒物暴露会导致男性不育等不良健康后果。如 Cd 可通过下调 FPN 表达，干扰细胞内铁代谢，触发精原细胞铁死亡，损害睾丸发育和精子发生；BPA 可通过铁积累和线粒体损伤，诱导精子细胞铁死亡，降低精子质量；DEHP 及其代谢产物可通过调节铁代谢相关蛋白和抗氧化防御系统，诱导睾丸和支持细胞铁死亡。
• 女性生殖系统：环境毒物暴露会影响女性卵子发生和生殖质量，导致多囊卵巢综合征、原发性卵巢功能不全等疾病。如玉米赤霉烯酮（ZEN）暴露可抑制 GPX4 水平，导致雌性猪生殖器官铁死亡和毒性；1 - 硝基吡啶（1 - NP）可通过激活 ERK 信号通路，降低 GSH、GPX4 和 SLC7A11 水平，增加 Fe²⁺水平，诱导铁死亡和胎儿生长受限。

六、结论

人类通过多种途径接触环境毒物，这些毒物通过多种机制诱导铁死亡，与多种疾病相关。研究环境毒物诱导铁死亡的机制，为防治相关疾病提供了理论依据。一些药物如抗氧化剂可通过抑制铁死亡治疗多系统疾病，部分药物还可通过诱导肿瘤细胞铁死亡治疗相关肿瘤。然而，目前研究多局限于细胞和动物实验，缺乏临床数据，药物干预的选择性和安全性仍需进一步验证，环境毒物诱导铁死亡的具体信号通路也有待深入研究。未来需进一步探索环境毒物与铁死亡的关系，制定有效防治策略，减少环境毒物对人类健康的危害。