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本文围绕雌激素受体（ER）在癌症中的作用展开综述。阐述了 ER 在乳腺癌中的关键作用、治疗现状及问题，探讨技术进步对 ER 研究的推动与局限，强调 ER 在晚期疾病和转移中的研究不足，为后续研究和治疗提供方向。
背景
雌激素受体（ER）在癌症研究中占据重要地位，尤其是在乳腺癌领域。ER 分为 ER-α 和 ER-β，在乳腺癌中，ER-β 通常不表达或表达量极低，难以用传统方法检测，而 ER-α 是主要且经临床验证的雌激素受体 。超过四分之三的乳腺癌病例由 ER 转录通路驱动，美国每年约有 24.8 万新病例与之相关。
ER 阳性乳腺癌具有独特的生物学特征，其发病可能源于乳腺发育相关转录通路在错误时间重新启动，但具体机制与正常发育不同，涉及癌症特异性事件。针对 ER 阳性乳腺癌的治疗手段多样，显著延长了患者生存期，局部疾病患者 5 年生存率超 90% 。然而，现有治疗存在两大问题：一是多数治疗直接或间接靶向 ER，长期使用可能导致癌细胞产生逃逸机制，使多种治疗方式同时失效；二是患者仍有复发风险，常出现转移性疾病，且可能在诊断数十年后复发。
尽管题目暗示我们对 ER 在癌症中的作用理解不全面，但实际上在原发性乳腺癌方面，我们对 ER 的作用已有较深入了解。研究 ER 对理解基因调控和转录具有重要意义。由于乳腺癌发病率高且研究资金充足，该领域发展迅速。虽然缺乏理想的小鼠 ER 阳性遗传模型和能准确代表原发性疾病的细胞系模型，但雌激素对 ER 激活的高度依赖性使细胞系模型能实现同步化。去除雌激素可使细胞周期停滞在 G1 期，重新添加雌激素后，细胞转录活动同步，便于研究 ER 激活导致的转录因子生物学基本特性，其中 MCF7 细胞系发挥了重要作用。研究发现，c-Myc 和 cyclin D1 作为关键 ER 靶基因，足以促进细胞周期进展，这也解释了 ER 阳性乳腺癌患者对 CDK4/6 抑制剂敏感的原因。
技术进步对 ER 生物学理解的变革
基因组学技术的发展为 ER 生物学研究带来了革命性变化。染色质免疫沉淀（ChIP）实验结合平铺微阵列和大规模平行测序技术，能够绘制 ER 与染色质的相互作用图谱。研究发现，ER 并不结合启动子近端区域，而是与远端增强子结合，并揭示了 GATA3 和 FOXA1 等转录因子的协同作用，提出了先锋因子的概念。同时，对特定组蛋白修饰的研究有助于明确增强子元件的表观遗传特性、影响因素及相关基因变异的临床意义。然而，目前尚不清楚 ER 在健康组织和癌组织中的结合变化情况，虽有研究尝试对比，但相关数据尚未公开。
将全基因组映射方法应用于临床样本，进一步加深了对 ER 驱动原发性乳腺癌生长机制的理解，并为判断患者预后提供了依据。尽管 ER 是乳腺癌增殖的关键驱动因素，但患者间 ER 结合存在显著异质性，仅约 30% 的结合位点保守，不过这些保守位点功能富集，提示 ER 可能通过不同结合位点实现相似的转录程序。
随着基因组技术的不断发展，在 MCF7 细胞中利用雌激素开关进行的研究揭示了转录因子介导的染色质环和增强子 RNA 等重要概念。这些发现重新定义了 ER 转录复合物的作用范围，表明其可诱导非编码基因组转录，同时也揭示了基因组在调控元件使用和转录方面的可塑性。但增强子 RNA 在介导染色质环中的作用仍存在争议。
现有基因组技术的局限性
当前 ER 研究领域依赖少数体外培养的细胞模型，虽然这些模型产生的基因组数据集提供了丰富信息，但存在局限性。例如，ChIP-seq 实验只能反映特定基因座的平均结合强度，无法确定相关蛋白是否在同一时间、同一细胞亚群中结合到相同位点。可能存在共结合信号实际代表不同细胞亚群中相互排斥的结合模式，这会导致对蛋白功能关系的错误判断。在单细胞转录因子映射技术成熟之前，难以解析这种复杂性，但随着单细胞技术的快速发展，有望在未来实现单细胞 ChIP-seq 或类似方法，结合单细胞 RNA-seq 数据，深入了解细胞群体中不同的 ER 结合事件和转录活动。
基于质谱的方法揭示 ER 相关的动态共因子网络
多年来，已鉴定出许多与 ER 相关的共因子，其中不少是参与染色质调节的酶，可抑制或促进 ER 转录活性。基于免疫沉淀 - 质谱（IP-MS）的方法，如 RIME，发现了更多 ER 相关蛋白。然而，目前尚不清楚这些蛋白形成的具体亚复合物，不同亚复合物可能在 ER 与染色质的结合和脱离过程中发挥不同作用。
例如，TET2 作为 ER 复合物的核心成员，其缺失虽对整体 ER 转录复合物影响较小，但会通过改变 ER 结合位点的 5 - 羟甲基胞嘧啶水平，降低乳腺癌细胞增殖相关转录通路的激活，且该调控机制具有基因组位置和 ER 亚复合物特异性。ARID1A 与 ER 相互作用，对维持 ER 阳性乳腺癌细胞的管腔表型至关重要，其缺失会导致内分泌治疗耐药，且 ARID1A 的招募受 ER 先锋因子 FOXA1 驱动。此外，ER 与雄激素受体、孕激素受体等其他核受体的相互作用，会影响 ER 的定位和转录程序，了解这些相互作用对理解疾病机制和开发靶向治疗药物具有重要意义。
目前，识别 ER 相关蛋白亚复合物及其功能关系是该领域的关键问题。针对 ER 相关蛋白的抑制剂不断涌现，但许多是通用染色质调节因子，全身给药可能导致不可避免的毒性。通过合理组合抑制剂，利用其协同作用，有望在降低剂量的同时提高疗效，减少毒性。而这需要更深入了解 ER 相关蛋白的相互作用、致病性 ER 的独特相互作用、冗余机制和共依赖关系，数学系统生物学方法或可为此提供帮助。
ER 在晚期疾病和转移中的作用有待进一步研究
在原发性肿瘤模型中，我们对 ER 转录活性的研究已取得显著进展。但在治疗耐药性疾病方面，过去认知存在局限。直到 2013 年，研究才发现转移性样本中 ER（ESR1）存在频繁突变，且多发生在配体结合域，这些突变在原发性肿瘤样本中罕见，是对芳香化酶抑制剂治疗的适应性变化。此后，大规模基因组测序项目揭示了晚期 ER 阳性疾病中的多种突变、拷贝数变化和转录改变，以及治疗耐药相关的基因融合事件，但目前对这些事件的功能相关性和针对性治疗方法仍有待深入研究。
为研究 ER 在转移中的作用，科研人员建立了多种细胞系模型，但不同模型得出的结论存在差异。此前缺乏能准确模拟临床转移过程的体内模型，传统的乳腺癌细胞系植入模型虽能使肿瘤转移至肺部，但与患者实际转移部位（骨、肝、肺、脑）不符。后来，Medina 实验室和 Brisken 实验室的研究发现，通过乳腺导管内注射 ER 阳性乳腺癌细胞的方法（MIND 模型），可准确模拟患者的转移过程，且能研究肿瘤休眠现象。目前，利用该模型进行的研究有望揭示转移的演变机制，为治疗耐药性 ER 阳性乳腺癌提供新策略。
结论
过去二十年，我们对 ER 与基因组相互作用调控基因表达的理解取得了巨大进步，但仍存在一些有待明确的机制问题。随着时间推移，这些问题有望得到解决。同时，我们需要深入了解疾病进展和治疗耐药过程中发生的变化。更好的体内转移模型和对临床转移事件的深入研究，将为我们提供更多关键信息和治疗机会。目前针对 ER 阳性乳腺癌的治疗药物众多，未来需要探索针对不同患者在疾病不同阶段的最佳治疗组合。随着生物学研究的不断深入，我们对 ER 阳性癌细胞基因组复杂性的认识也将不断加深。
虽然我们对 ER 在乳腺癌中的活性理解可能尚不完整，但已有的研究成果反映了其复杂的调控机制。我们推测已掌握 ER 介导基因调控的关键事件，未来应更好地利用现有数据，预测患者对治疗的反应，深入理解并利用治疗逃逸机制，为乳腺癌治疗提供更精准有效的策略。
