综述：含CXC基序的趋化因子及其受体在神经内分泌肿瘤中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了含CXC基序的趋化因子（CXCLs）及其受体（CXCRs）在神经内分泌肿瘤（NENs）中的双重作用：既通过调控肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（如TAMs、MDSCs）的募集促进免疫逃逸，又直接激活mTOR/MAPK通路驱动肿瘤增殖转移。重点探讨了CXCL8/CXCR2、CXCL12/CXCR4等关键轴线的诊断潜力及靶向治疗前景，为NENs精准诊疗提供新思路。

　　

CXC趋化因子家族——结构与功能

CXC趋化因子是一类根据N端半胱氨酸（C）残基排列命名的小分子蛋白，分为含ELR基序（Glu-Leu-Arg）和不含ELR基序两大亚家族。含ELR基序的CXCLs（如CXCL1/8）通过CXCR1/2受体招募中性粒细胞，而不含ELR基序的CXCLs（如CXCL12）则通过CXCR3-7调控T细胞等免疫细胞迁移。表观遗传修饰（如CXCL8启动子区CpG岛甲基化）和转录后调控（如p38 MAPK稳定mRNA）共同决定其表达水平。

CXC趋化因子在NEN生长与进展中的作用

神经内分泌肿瘤（NENs）存在CXCL1/8/10/12等因子的过表达。垂体NETs中90%病例分泌高浓度CXCL8，其与Ki67指数正相关，提示促增殖作用。前列腺神经内分泌癌中CXCL8/CXCR2轴通过自分泌机制调控细胞分化。CXCL10/11则通过招募M2型巨噬细胞（CD68⁺）促进结直肠癌神经内分泌分化后的侵袭性。CXCL12/CXCR4/CXCR7三者在支气管和胰腺NETs中激活mTOR/MAPK通路，抑制剂干预可显著抑制肿瘤生长。

CXC趋化因子与NEN微环境及转移

NENs微环境呈现"冷肿瘤"特征，但CXCL2/3/9等因子仍驱动特定免疫亚型形成。垂体NETs中CXCL1/8/10募集TAMs和中性粒细胞，而CXCL12通过诱导EMT（上调SNAIL、MMP2/9）增强骨转移倾向。85%伴骨转移的NET患者循环肿瘤细胞高表达CXCR4，其核定位提示转录调控作用。单细胞测序显示，胃NETs中TAMs特异性高表达CXCL9/10，可能促进血管生成。

诊断与治疗转化潜力

临床研究显示，低血清CXCL8/12水平预示舒尼替尼治疗NETs的生存获益。CXCR4成为最具前景的诊疗靶点：

• 诊断：⁶⁸Ga-Pentixafor PET/CT在G2-G3级NETs中检出率高，与Ki67>85%显著相关；
• 治疗：¹⁷⁷Lu/⁹⁰Y标记的Pentixafor可精准靶向CXCR4⁺肿瘤，动物模型中示踪剂摄取可被未标记配体竞争性抑制。

结论与展望

CXCLs/CXCRs通过免疫编辑和直接促瘤双重机制推动NEN进展。尽管CXCR4靶向诊疗展现潜力，但需警惕脱靶效应。未来需结合类器官模型和单细胞技术，解析不同NEN亚型中趋化因子网络的异质性，为开发时空特异性疗法奠定基础。