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遗传性肿瘤易感综合征的肿瘤早检和治疗颇具挑战，VHL 病缺乏个性化监测方案。研究人员通过观察性研究，分析 1350 名 VHL 基因突变携带者数据，发现肿瘤风险因突变类型和位置而异。这为 VHL 突变携带者肿瘤防治决策提供重要依据。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，有一种神秘的力量 —— 基因，它掌控着许多生命密码，也与各种疾病的发生发展紧密相连。遗传性肿瘤易感综合征就是其中一类受基因影响的病症，给肿瘤的早期发现和及时治疗带来了巨大挑战。冯?希佩尔 - 林道病（von Hippel–Lindau disease，VHL 病）便是其中之一，它是由 VHL 肿瘤抑制基因的生殖系失活引起的常染色体显性遗传性肿瘤疾病。患有 VHL 病的人，就像被 “疾病种子” 盯上了一样，容易患上多种相关疾病，比如视网膜血管瘤（retinal hemangioblastoma/angioma，RA）、中枢神经系统血管瘤（central nervous system hemangioblastoma，CNS-Hbl）、透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）、胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）、嗜铬细胞瘤 / 副神经节瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PPGL）以及内淋巴囊瘤（endolymphatic sac tumors，ELSTs）等。
一直以来，科学家们都在努力探索 VHL 病的奥秘。虽然对其研究已经为理解遗传性和散发性 ccRCC 的发病机制提供了重要分子数据，甚至还推动了针对 VHL 相关疾病的临床药物（如 HIF-2α 拮抗剂 belzutifan）的研发，但在 VHL 病的防治方面，仍存在不少难题。其中一个关键问题是，由于对个体突变的基因型特异性风险特征了解不足，目前还缺乏理想的个性化监测方案。不同的 VHL 基因突变，就像不同的 “密码组合”，可能导致不同的疾病表现和风险，但之前的研究大多只是比较突变类型或受影响密码子区域，无法深入了解每个突变的风险特征，这就像只看到了冰山一角。
为了填补这一知识空白，来自全球 40 个中心的研究人员携手合作，开展了一项大规模的观察性研究。这项研究由弗莱堡大学医院牵头，建立了一个广泛的多国 VHL 登记处，收集了大量患者的诊断和治疗数据。研究人员的目标很明确，就是要建立一个 VHL 生殖系突变携带者的基因型特异性表型图谱，从而更精准地了解不同突变所带来的疾病风险。
在研究过程中，研究人员用到了几种关键技术方法。首先是基因检测技术，通过对 EDTA 血样提取的 DNA 进行检测，采用桑格测序（Sanger sequencing）检测外显子内变异，MLPA 分析检测大片段缺失 / 重排，或者利用下一代测序多基因面板进行检测，以此来确定 VHL 基因突变情况。同时，研究人员依据国际指南，对患者进行全面的临床检查，包括眼科检查、脑部和脊髓的对比增强磁共振成像（MRI）、腹部的 MRI 和 / 或 CT 检查等，收集患者详细的临床数据，这些数据就像一把把 “钥匙”，为解开 VHL 病的秘密提供了重要线索。
下面来看看研究都有哪些重要发现。
- 研究人群特征：研究最终纳入了 1350 名 VHL 基因生殖系 4 级或 5 级变异且有临床数据的患者。这些患者来自全球 21 个国家的 40 个中心，年龄分布在 40.2（±16.7）岁，女性占比 52.1%。在众多患者中，不同疾病的发生情况也有所不同，如 RA 的发生率为 48.4%，CNS-Hbl 为 60.4%，ccRCC 为 29.6% 等。通过对这些基础数据的分析，研究人员对 VHL 病患者群体有了一个初步的整体认识。
- VHL 基因突变情况：在这 1350 名参与者中，研究人员发现了 196 种不同的 VHL 基因生殖系突变，还有 236 名患者存在 1 - 3 个外显子的大片段缺失 / 重排。其中，6 种突变最为常见，分别是 p.Asn78Ser、p.Arg161Ter、p.Arg161Gln、p.Arg167Gln、p.Arg167Trp 和 p.Tyr98His，这些突变的携带者占总人数的 36.5%。这些常见突变就像 VHL 病 “拼图” 中的重要板块，对后续研究疾病风险起着关键作用。
- 临床疾病表现与干预措施：从疾病表现来看，患者中各类肿瘤的发生情况多样，并且不同肿瘤还伴随着一些严重的后果。比如，部分 RA 患者出现视力受损，甚至需要摘除眼球；CNS-Hbl 患者可能出现永久性严重神经功能缺损；ccRCC 患者有一定比例发生转移等。针对这些疾病，医生们也采取了相应的治疗措施，像对 CNS-Hbl 和 ccRCC 患者进行手术治疗，但治疗后也存在一些问题，如 ccRCC 患者术后可能出现肿瘤复发、肾衰竭等情况。这些临床现象为研究疾病的发展和治疗效果提供了重要信息。
- 六种常见突变的风险特征分析：研究人员详细分析了 493 名携带六种最常见突变患者的临床数据，从多个方面进行了深入研究。
- 肿瘤外显率：通过对比不同突变患者的肿瘤外显率曲线，发现不同突变之间存在显著差异。除了 p.Asn78Ser 与 p.Arg161Ter、p.Arg167Trp 与 p.Arg167Gln 这两组突变外，其他突变两两比较至少有一个显著差异。其中，p.Tyr98His 突变与其他突变的差异最为显著，这表明不同突变导致肿瘤发生的风险在年龄相关的外显率上有很大不同。
- 受累器官数量：携带不同突变的患者，受累器官数量也有所不同。p.Asn78Ser 和 p.Arg161Gln 突变患者的受累器官数量最多，而 p.Tyr98His 突变患者最少，这说明不同突变对身体器官的影响范围存在差异。
- 双侧器官受累情况：在成对器官中，不同突变患者的双侧肿瘤发生比例也不一样。p.Asn78Ser 突变携带者中 47% 有双侧器官受累，而 p.Tyr98His 突变携带者中只有 18%，这体现了突变对器官受累对称性的影响差异。
- 手术次数：从手术次数来看，p.Asn78Ser 突变携带者的手术次数最多，p.Tyr98His 突变携带者最少，这反映出不同突变患者因疾病接受治疗的复杂程度不同。
- 疾病结局：对患者的疾病结局进行评分后发现，p.Asn78Ser 突变患者的结局最差，p.Tyr98His 突变患者最好，这进一步说明了不同突变对患者预后的影响不同。
综合以上研究结果，研究人员得出结论：不同的 VHL 基因突变在肿瘤外显率、受累器官数量、手术次数和疾病结局等方面存在显著差异。这一发现意义重大，它揭示了之前未知的突变和器官特异性差异，为 VHL 病的研究提供了新的视角。同时，强调了突变特异性肿瘤预测的重要性，这些数据为 VHL 突变携带者的肿瘤风险评估和预防决策提供了重要依据。不过，研究也存在一定的局限性，比如数据收集是回顾性的，样本量和临床信息有限。但尽管如此，这项研究依然为未来 VHL 病的研究和防治指明了方向。未来，或许可以通过将大规模的基因型 - 表型图谱与实验研究相结合，进一步深入了解 VHL 病的发病机制，开发出更精准的肿瘤监测和治疗方案，为 VHL 病患者带来新的希望。而此次研究成果发表在《Endocrine-Related Cancer》上，也让更多科研人员能够关注到这一领域的重要进展，推动相关研究不断向前发展。
