编辑推荐：
为解决胃癌（GC）早期检测缺乏可靠生物标志物及益生菌干预评估标准缺失问题，研究人员开展单细胞 RNA 测序研究。结果发现 100 个核心基因可区分疾病进展，且益生菌能抑制炎癌转化。这为 GC 早诊及预防提供新思路。
在癌症的世界里，胃癌（Gastric Cancer，GC）是一个令人头疼的 “大反派”。它在全球恶性肿瘤的舞台上，稳稳占据着第五把 “交椅”，每年新增患者超百万，死亡率也高居第四。胃癌早期悄无声息，等到症状出现时往往已至晚期，治疗效果大打折扣，患者预后堪忧。
炎症与癌症之间有着千丝万缕的联系，约 25% 的人类癌症都和慢性炎症或感染脱不了干系，胃炎向胃癌的转变就是其中典型的例子。长期暴露在炎症因子（如 IL-6、IL-1α、INF-γ、TGF-β1）和活性氧（ROS）中，胃上皮细胞的 DNA 会受到损伤、发生突变。炎症微环境中的炎症介质激活 NF-κ 和 STAT3 通路，促使 MYC、BCL2 等致癌基因活跃起来，推动癌症的发展。
传统的研究方法，就像戴着模糊的眼镜看世界。比如传统的批量 RNA 测序，只能得到组织样本整体的基因表达情况，细胞间复杂的相互作用被掩盖，罕见细胞类型难以发现，特定的基因改变也难以在细胞层面精准定位。而胃癌组织高度复杂且异质性强，这使得胃癌发生发展的内在机制一直迷雾重重。此外，胃微生物群的失调在胃炎向胃癌的转变中起着关键作用，但以往益生菌干预疾病缺乏明确的机制靶点，临床效果参差不齐。
面对这些难题，国内研究人员决心 “拨云见日”。他们在《Engineering Microbiology》上发表的研究成果，为我们认识胃癌炎癌转化机制及防治提供了新视角。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）技术。他们从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载相关数据集，挑选出 3 例非萎缩性胃炎（non-atrophic gastritis，NAG）、3 例慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、6 例肠化生（intestinal metaplasia，IM）、9 例正常样本和 10 例胃癌样本。通过一系列严格的质量控制，如细胞筛选、基因筛选、数据归一化等操作，为后续精准分析打下基础。然后利用 t-SNE、UMAP 进行降维可视化，借助 Leiden 算法聚类细胞，手动注释细胞类型。此外，还运用 CopyKAT 预测上皮细胞拷贝数状态，CytoTRACE2 预测细胞发育轨迹，以及基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等技术深入挖掘数据信息。
3.1 胃癌疾病进展的单细胞转录图谱
研究人员分析多个 scRNA-seq 数据集，涵盖正常组织到胃癌的不同阶段样本。经过质量筛选，保留 113,049 个细胞和 30,004 个基因进行分析。通过聚类分析，鉴定出 14 种细胞类型，其中 T 细胞、PMC 和 B 细胞数量位居前三。在疾病进展过程中，不同阶段的细胞组成差异显著，如 IM 阶段肠上皮细胞富集，PMC 数量从 NAG 到 GC 逐渐减少，但在正常到 NAG 阶段会突然增加。进一步分析发现，上皮细胞中癌症相关基因富集程度最高，且肿瘤细胞在 PMC 簇中特异性富集，这表明 PMC 可能是胃癌发生的重要细胞起源。
3.2 鉴定与炎癌转化相关的过渡细胞
聚焦 PMC 深入研究，将其重新聚类为 8 个亚簇。借助 CytoTRACE2 和 UMAP 推断分化潜能、可视化发育轨迹，发现 C1 和 C2 簇为正常细胞，C0 和 C7 簇为过渡细胞，C3 - C6 簇为癌细胞。正常细胞高表达参与胃黏膜稳态调节的 GKN2 和 GKN1，癌细胞高表达促进肿瘤进展的 HSP90AA1 和 ZFP36L2。对 PMC 进行假时间分析，发现 PI3K - Akt、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用和趋化因子信号通路等在癌发生过程中显著富集。通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用网络，确定了与癌转化相关的核心基因集，其中核糖体蛋白家族成员占比突出。
3.3 炎癌转化相关基因的鉴定与验证
对核心基因集进行分析，发现 25 条显著富集的信号通路，包括细胞质翻译、核糖核蛋白复合物生物发生和核糖体生物发生等，这些过程可能在癌症发生发展中驱动细胞重编程。利用多个独立的 GC 转录组数据集进行跨平台验证，构建随机森林分类器模型，结果显示该模型能有效区分不同疾病阶段的胃组织样本，在正常（癌旁 GC）与 GC、胃炎与 GC 的比较中，100 个核心基因显著上调，证实了这些基因作为潜在生物标志物评估治疗反应的有效性。
3.4 丁酸梭菌（C. butyricum）和合生元对胃炎向胃癌转化的影响
基于鉴定出的炎癌转化标记基因，研究人员建立胃炎大鼠模型，用丁酸梭菌和合生元（Weichanghao?）进行干预。结果显示，胃炎模型组大鼠胃黏膜出现明显病变，炎症因子 IL-1α、IL-6、INF-γ、TGF-β1 表达显著增加。经过 3 周干预，丁酸梭菌和合生元治疗组胃黏膜明显改善，IL-1α、IL-6 和 TGF-β1 表达下降，虽然 IFN-γ 出现意外上调，但整体仍表现出抑制胃炎的效果。转录组测序分析表明，丁酸梭菌和合生元干预后，炎癌转化相关基因显著下调，展现出抑制胃癌恶性转化的治疗潜力。
研究人员通过单细胞 RNA 测序剖析了胃癌炎癌转化的分子机制，确定了 100 个核心基因作为炎癌转化的关键介质，为胃癌早期诊断提供了潜在靶点。同时，证实了丁酸梭菌和合生元能够抑制促炎和促癌通路，凸显了基于微生物组策略预防胃癌的潜力。这一研究成果不仅加深了我们对炎症驱动癌变机制的理解，更为胃癌的早期诊断和预防提供了切实可行的方向，有望在未来的临床实践中发挥重要作用，帮助人们更好地对抗胃癌这一顽疾。
