综述：空气污染物与肺再生：对肺干细胞命运的影响

这篇综述系统阐述了可吸入污染物（PM2.5、香烟烟雾、臭氧、纳米颗粒等）通过影响气道基底细胞、Club细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）的再生能力，破坏肺上皮屏障修复的分子机制。文章整合了类器官（organoid）、单细胞测序（scRNA-seq）等前沿技术，揭示了污染物诱导氧化应激、炎症和细胞衰老的关键通路（如Notch、Wnt/β-catenin），为哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺纤维化的防治提供了新视角。

　　

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1. 引言

当PM_2.5穿透肺泡深处，或香烟烟雾中的多环芳烃（PAHs）黏附在气道黏膜时，一场关于肺再生的拉锯战悄然打响。全球每年因空气污染导致的420万过早死亡中，呼吸系统疾病占据重要比例。肺作为人体与外界直接交互的器官，其独特的区域特异性干细胞——气道基底细胞、Club细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2），构成了抵御污染物侵袭的第一道防线，却也成为毒性作用的直接靶点。

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2. 肺上皮干细胞：再生引擎的奥秘

2.1 气道干细胞：基底细胞与Club细胞的动态平衡

气管和主支气管的假复层纤毛上皮中，基底细胞如同“种子库”，占气道细胞的30%，通过Notch信号分化为纤毛细胞和Club细胞。后者分泌的Club细胞分泌蛋白（CCSP）具有抗炎和抗氧化功能，其代谢酶CYP-2F2却使它们成为萘等PAHs的特异性靶点。当污染物触发巨噬细胞释放IL-1β、TNF-α时，基底细胞通过NF-κB通路加速迁移，而Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2s）产生的双调蛋白（AREG）进一步调控修复进程。

2.2 肺泡干细胞：AT2细胞的“变形记”

肺泡表面95%由扁平化的Ⅰ型上皮细胞（AT1）覆盖，而立方状的AT2细胞不仅是表面活性物质的工厂，更是肺泡再生的关键。研究发现，Axin2⁺、PD-L1⁺等AT2亚群在损伤后能分化为AT1细胞，但长期PM_2.5暴露会通过p53/Siva-1轴诱导其凋亡，导致肺气肿。有趣的是，成纤维细胞通过Wnt信号支持AT2增殖，而RAB6 GTP酶的激活则会阻碍这一过程，加剧纤维化。

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3. 污染物如何“绑架”肺干细胞？

3.1 PM_2.5：双重人格的破坏者

短期暴露抑制Notch1促使基底细胞向纤毛细胞分化，而长期暴露则激活Notch1导致杯状细胞化生——这正是COPD患者气道黏液过多的元凶。在肺泡区，PM_2.5通过诱导线粒体ROS和DNA损伤使AT2细胞衰老，8-氧鸟嘌呤糖苷酶（OGG1）的缺失会进一步削弱其修复能力。更危险的是，PM_2.5携带的致癌物可能通过雌激素受体β激活潜伏的EGFR突变细胞，点燃肺癌的导火索。

3.2 香烟烟雾：表观遗传的操控大师

香烟提取物（CSE）通过DNMT3A介导的IGF2-Wnt信号持续激活，打乱AT2细胞增殖与分化的平衡。烟雾中的苯并[a]芘（B[a]P）则通过芳香烃受体（AhR）诱发AT2细胞坏死性凋亡，而SIRT1/自噬通路失调导致的衰老，成为肺纤维化的推手。令人惊讶的是，某些AT2亚群反而通过生物钟基因增强再生能力，揭示出代偿机制的复杂性。

3.3 臭氧与纳米塑料：新兴威胁

臭氧以“双相损伤”著称：先破坏上皮屏障，再引发中性粒细胞炎症。其诱导的Club细胞CCSP高表达，成为肺损伤的生物标志物。而洗衣机排放的聚酯微纤维（MPFs）通过激活Hoxa5转录因子，干扰气道上皮分化——这或许解释了儿童重症肺炎患者支气管肺泡灌洗液中微塑料含量升高的现象。

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4. 技术革命：从单细胞到器官芯片

类器官培养揭示PM_2.5使AT2器官球直径缩小40%，而scRNA-seq发现地铁PM_2.5特异性激活CD4⁺ T细胞亚群。空间转录组则捕捉到纤维化中KRT5^-/KRT17⁺基底细胞的异常定位。最新研发的“肺芯片”模拟肺泡-血管屏障，证实50nm聚苯乙烯颗粒（PS-NPs）会穿透上皮层，诱发IL-6风暴。

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5. 未来展望

破解污染物与干细胞互作的“黑箱”，需要整合血管化类器官与机械力模拟。而单细胞多组学将揭示PM_2.5在转录组之外的蛋白组“攻击指纹”。正如研究者所言：“理解AT2细胞在萘损伤后为何选择增殖而非分化，或许能找到阻止纤维化的钥匙。”

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加非文献支持结论）