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为解决 ESKAPE 病原体耐药及截短侧耳素（pleuromutilin）对革兰氏阴性菌活性有限的问题，研究人员设计合成系列 pleuromutilin-TPP+共轭物。结果显示化合物 a5 抗 MRSA 活性增强、抗菌谱拓宽，或成新型抗菌药先导化合物。
在医疗领域，细菌感染一直是困扰人类健康的一大难题。尤其是 ESKAPE 病原体（包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属等），它们是全球医院获得性感染的主要致病菌。随着抗菌药物耐药性的不断加剧，世界卫生组织已将这些病原体列为急需开发新型治疗药物的关键优先病原体。在这其中，有四种属于革兰氏阴性菌，而目前针对革兰氏阴性菌的有效抗生素十分匮乏。
截短侧耳素，作为一种由真菌产生的二萜类代谢物，在对抗革兰氏阳性菌方面表现出强大的活性，已然成为半合成抗生素开发的重要基础。到目前为止，已有四种截短侧耳素衍生物获得临床批准，如用于兽医学的泰妙菌素（tiamulin）和沃尼妙林（valnemulin），以及用于人类治疗的瑞他帕林（retapamulin）和来法莫林（lefamulin）。截短侧耳素衍生物不仅本身具有抗菌功效，还具备两个关键的药理学优势：一是与其他蛋白质合成抑制剂（如恶唑烷酮类、林可酰胺类和链阳菌素类）相比，它在 50S 核糖体亚基上有独特的结合位点；二是其产生耐药性的倾向较低，且未观察到临床上显著的交叉耐药现象。然而，大多数截短侧耳素类似物对革兰氏阴性病原体的活性有限，主要原因是革兰氏阴性菌的细胞包膜存在固有的结构渗透屏障。因此，开发新型广谱抗生素，尤其是针对革兰氏阴性菌的抗生素迫在眉睫。
为了解决这些问题，国内（因未明确具体作者单位，推测可能为国内，文中多项基金支持来自国内机构）的研究人员开展了一项关于新型三苯基膦共轭截短侧耳素的研究。研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上，为抗菌药物的开发带来了新的希望。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，使用商业购买的试剂和溶剂直接进行化学合成，通过1H NMR 光谱（在 500 MHz 仪器上记录）、13C NMR 数据（在 101 MHz 且完全质子去耦条件下收集）以及高分辨率质谱（由 Thermo Scientific LT1-Orbitrap 记录）对合成的化合物进行结构表征 。在抗菌活性研究中，进行体外抗菌实验评估化合物对不同细菌的抑制能力，同时开展体内实验验证效果；在机制研究方面，检测细胞内活性氧（ROS）水平等指标探究化合物的抗菌机制。
设计与化学
以往的构效关系（SAR）研究表明，用不同的硫醇基团取代截短侧耳素中 C22 位的羟基，能显著增强其抗菌效力。基于此，研究人员设计了一系列带有不同结构硫醇取代基（2 - 甲基丙基、苯基和 1,3,4 - 噻二唑基）的截短侧耳素衍生物，旨在系统探究取代基的灵活性和芳香性对抗菌效果的影响。通过这种设计，合成了一系列 pleuromutilin - TPP+共轭物，其中多数共轭物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都展现出潜在的抗菌活性。
抗菌活性研究
研究人员对合成的化合物进行了全面的抗菌筛选，对比了化合物 a5 与现有药物沃尼妙林和来法莫林的抗菌效果。体外实验结果显示，化合物 a5 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抑制能力明显增强，并且抗菌谱得到拓宽，能够有效抑制多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。在体内实验中，a5 也表现出良好的抗菌活性，这表明它在实际治疗感染性疾病方面具有潜在的应用价值。
作用机制研究
机制研究发现，化合物 a5 具有多模式抗菌作用。一方面，它能够抑制并消除成熟的生物膜，而生物膜是细菌抵抗抗生素和宿主免疫防御的重要机制，a5 的这一作用有助于提高抗菌效果。另一方面，a5 可通过持续升高细胞内 ROS 水平来破坏细胞膜的完整性，这一机制在截短侧耳素的药理学研究中从未有过报道。传统的截短侧耳素主要作用于核糖体蛋白，而 a5 的独特机制为抗菌药物的开发提供了新的思路。
在研究结论部分，此次研究成功设计并合成了一系列 pleuromutilin - TPP+共轭物，通过全面的抗菌筛选和细胞毒性评估，确定了化合物 a5 为进一步研究的先导候选化合物。a5 不仅展现出增强的抗 MRSA 效力和拓宽的抗菌谱，其独特的作用机制也与传统截短侧耳素不同。这一研究成果为开发下一代广谱抗菌剂提供了一个有前景的策略，化合物 a5 有望成为新型抗菌药物开发的重要结构模板，对于解决日益严重的细菌耐药问题具有重要意义。
从更广泛的角度来看，这项研究为抗菌药物的研发开辟了新方向。它突破了传统截短侧耳素在对抗革兰氏阴性菌方面的局限，为开发同时针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗菌药物提供了新的途径。通过将截短侧耳素与三苯基膦阳离子（TPP+）共轭，利用 TPP+的独特理化性质增强化合物对细菌细胞膜的穿透能力，从而提高抗菌活性。这种创新的设计理念和研究方法，为后续抗菌药物的开发提供了宝贵的经验和借鉴，有助于推动生命科学和健康医学领域在抗菌药物研究方面取得更多突破，为人类健康事业做出更大贡献。
