泪液理化特性对传递体眼用制剂理化性质、黏膜黏附及角膜渗透性的影响机制研究

为解决干眼症(DED)患者泪液特性改变导致的药物递送效率下降问题，Santosh Bhujbal团队系统研究了泪液pH值和渗透压对传递体(TFS)眼用制剂的粒径、多分散指数(PDI)、zeta电位(ZP)及角膜渗透性的影响。研究发现DED泪液环境会显著降低传递体的稳定性与药物渗透效率，为开发适应病理环境的眼用递送系统提供了关键理论依据。

　　

眼睛作为人体最精密的感官器官之一，其独特的生理屏障给药物递送带来了巨大挑战。传统滴眼液往往因泪液冲刷和角膜屏障导致生物利用度不足1%，这使得眼科疾病治疗成为药剂学领域的"圣杯难题"。更棘手的是，干眼症患者占全球人口的5%-34%，其泪液pH值升高至8.05、渗透压增至395 mOsm/kg的病理变化，可能进一步削弱药物递送系统的效能。这种"疾病改变递送环境，环境影响药物疗效"的双向困境，使得在生理状态下表现优异的纳米载体可能在病理环境中"失灵"。

针对这一关键问题，新西兰奥克兰大学的研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表了一项开创性研究。该团队选择具有超强变形能力的传递体(Transfersomes, TFS)作为研究对象，这种由磷脂酰胆碱(Phospholipon? 90G)和表面活性剂(Tween? 80)构成的纳米载体，能像"微型变形金刚"般穿越比自身尺寸更小的生物孔隙。研究创新性地模拟健康与DED泪液环境，首次系统揭示了病理条件下纳米载体"性能衰减"的分子机制。

研究采用薄膜水化法制备载药TFS，通过动态光散射技术监测粒径变化，激光多普勒电泳测定Zeta电位，并建立离体猪角膜模型结合荧光显微成像定量分析药物渗透。特别值得注意的是，研究选用姜黄素(curcumin)作为tonabersat的荧光标记替代物，二者具有相似的分子量(368.38 vs 391.82 g/mol)和log P值(3.0 vs 2.9)，这种巧妙的实验设计解决了抗炎药物tonabersat缺乏荧光特性的技术瓶颈。

泪液特性对TFS理化性质的影响
在健康泪液(pH 7.4)中，载药TFS粒径从水中的约150 nm显著增大至200 nm，多分散指数(PDI)从0.2升至0.3，表明离子环境导致囊泡聚集。而在DED泪液(pH 8.05)中，tonabersat-TFS粒径进一步增至250 nm，但有趣的是姜黄素-TFS却出现"表观缩小"现象。研究人员发现这是由于碱性环境促使姜黄素(pKa 7.7-8.5)电离，引发药物泄漏和囊泡塌陷所致。Zeta电位分析显示，泪液中的阴离子(Cl^-、HCO₃^-)会中和TFS表面正电荷，使电位从+14 mV降至近中性，这种"电荷屏蔽"效应显著降低了纳米粒子的静电稳定性。

泪液环境对黏膜黏附的调控作用
当TFS与黏蛋白(mucin)在水溶液中混合时，粒径骤增至10 μm以上，证实了带正电的TFS与黏蛋白糖链上唾液酸残基的强力结合。但在泪液环境中，这种相互作用被显著抑制——健康泪液使粒径回落到250 nm，DED泪液环境更使其降至200 nm。研究人员提出"离子中和"理论：泪液中的Na⁺、K⁺等阳离子会中和黏蛋白负电荷，而Cl^-等阴离子则中和TFS正电荷，这种双向电荷中和大幅削弱了黏膜黏附效应。这解释了为何DED患者会出现黏蛋白异常聚集的病理现象。

泪液特性对角膜渗透的调控机制
离体角膜渗透实验呈现梯度变化：水中TFS渗透深度达全角膜，健康泪液组降低8.9%，而DED泪液组骤降63.1%。荧光显微图像清晰显示，DED环境中姜黄素仅停留在上皮层。这种"渗透阻滞"效应源于三重机制：囊泡聚集增大穿透阻力、电荷中和削弱黏膜滞留、碱性环境导致磷脂膜刚性增加。特别值得注意的是，tonabersat-TFS因药物pKa较高(12.39)，在碱性环境中稳定性优于姜黄素-TFS，这提示药物分子特性对递送系统性能具有决定性影响。

这项研究首次构建了"泪液特性-纳米载体性能-药物渗透效率"的定量关系模型，为精准化眼科给药提供了新范式。其核心发现在于揭示DED病理环境会通过改变pH/离子强度诱发纳米载体"三重衰减"：物理稳定性下降、黏膜黏附减弱、变形能力降低。这提示现行以生理状态为标准的制剂评价体系可能严重高估实际疗效，亟需建立疾病适应性的评价新标准。研究团队提出的"环境响应型载体"设计策略，为开发下一代智能眼科递送系统指明了方向，对提高干眼症等眼表疾病治疗效果具有重要临床意义。