基于14万例非转移性前列腺癌患者的治疗相关转录组特征分析揭示靶向治疗潜在候选人群分布规律

本研究针对非转移性前列腺癌(nmPC)靶向治疗选择缺乏分子标志物指导的临床难题，Veracyte公司团队通过Decipher GRID数据库对140,548例患者活检样本进行全转录组分析，系统评估了AR活性(AR-A)、PTEN缺失、同源重组缺陷(HRD)等6种治疗相关特征。研究发现AJCC分期IIC-IIIC且Decipher评分>0.85的患者中，超60%可能受益于PARPi、PSMA靶向等精准治疗，为nmPC的临床试验设计提供了重要分子流行病学依据。

　　

前列腺癌作为男性最高发的恶性肿瘤，其临床异质性给治疗决策带来巨大挑战。虽然近年来针对转移性前列腺癌的靶向治疗取得突破，但占新发病例多数的非转移性患者仍缺乏有效的分子分型工具。更棘手的是，当系统治疗前移至非转移阶段时，如何识别可能受益于特定靶向治疗（如PARP抑制剂或PSMA放射性配体疗法）的患者群体，成为临床亟待解决的精准医学难题。

Veracyte公司的研究团队在《European Urology Oncology》发表了一项里程碑式研究，他们利用全球最大的前列腺癌基因组数据库Decipher GRID，对140,548例非转移性前列腺癌患者的活检样本进行全转录组分析。这项研究首次全面绘制了治疗相关分子特征在疾病早期阶段的分布图谱，发现肿瘤的转录组特征与临床分期存在显著关联，为个体化治疗决策提供了重要依据。

研究采用三大关键技术：1) 基于Decipher基因组分类器(GC)的22基因风险评分系统；2) 全转录组测序分析46,000个编码/非编码基因；3) 预定义的6种治疗相关特征评分体系（包括AR活性、PTEN缺失等）。所有数据来自前瞻性注册的NCT02609269临床试验队列。

【AJCC分期与分子特征】
分析显示，随着AJCC分期升高（I-IIB vs IIC-IIIC），肿瘤呈现更显著的基底细胞亚型特征和AR信号通路活性降低（AR-A评分下降28%），提示晚期患者对ADT治疗敏感性可能降低。同时PTEN缺失率从19%升至34%，HRD阳性率从12%增至24%，这些变化均与Decipher评分升高显著相关（p<0.001）。

【治疗靶点分布】
最具临床价值的发现是PSMA（FOLH1）表达模式：IIC-IIIC期患者中高表达者占41%，显著高于早期阶段（23%），这部分患者可能成为PSMA放射性配体治疗的理想候选。值得注意的是，在Decipher评分>0.85的极高危组，62.3%的患者同时具备至少一种可干预的分子特征。

【分子亚型分析】
通过PAM50和PSC分型系统，研究发现基底样亚型在晚期患者中占比达37%，这类肿瘤对强化ADT联合AR通路抑制剂(ARPI)可能更敏感。而管腔型肿瘤则显示出更高的HRD发生率（18% vs 基底型9%），提示PARP抑制剂在这类患者中可能更具潜力。

研究结论指出，非转移性前列腺癌的分子特征存在显著分期依赖性，这直接影响了靶向治疗的适用性。约三分之二的晚期患者携带至少一种可干预的分子特征，特别是PSMA高表达群体为新型放射性配体治疗提供了广阔空间。该研究首次建立了非转移阶段前列腺癌的分子流行病学图谱，其重要意义在于：1) 为临床试验的富集设计提供分子筛选标准；2) 指导临床医生根据Decipher评分和AJCC分期预判靶向治疗获益可能；3) 揭示了早期前列腺癌向治疗抵抗性亚型演化的分子轨迹。Nicole Handa团队强调，这些发现将加速前列腺癌精准医疗从晚期向早期阶段的范式转变。