黑鱼OTUD1通过去泛素化IRF3/7调控其降解进而负向调节抗病毒天然免疫的分子机制

本研究针对鱼类抗病毒免疫调控机制不明的问题，揭示了黑鱼卵巢肿瘤去泛素化酶1（OTUD1）通过去除bcIRF3/7的K63/K48泛素化修饰，促进其经蛋白酶体、溶酶体和自噬途径降解，从而抑制I型干扰素产生的分子机制。该研究首次在硬骨鱼中阐明OTUD1-IRF3/7信号轴负调控RLR通路的作用，为鱼类免疫防御策略提供新见解。

　　

在病毒与宿主的永恒博弈中，干扰素调节因子IRF3和IRF7如同免疫交响乐中的指挥家，主导着I型干扰素（IFN）的抗病毒旋律。然而，这场音乐会需要精准的"音量调控"——过度活跃的免疫反应会导致组织损伤，而抑制不足则难以抵御病毒侵袭。在哺乳动物中，卵巢肿瘤去泛素化酶OTUD1已被发现是IRF3信号的"调音师"，但硬骨鱼类中这一调控机制仍是未解之谜。湖南师范大学的研究团队以经济鱼种黑鱼（Mylopharyngodon piceus）为模型，在《Fish 》发表的研究首次揭开了鱼类OTUD1-IRF3/7调控网络的神秘面纱。

研究采用基因克隆、亚细胞定位、双荧光素酶报告系统、免疫共沉淀（Co-IP）和泛素化分析等关键技术。通过构建bcOTUD1过表达/敲低模型，结合蛋白酶体抑制剂MG132、溶酶体抑制剂氯喹和自噬抑制剂3-MA处理，系统解析了bcIRF3/7的降解途径。

序列分析
bcOTUD1编码431个氨基酸，与斑马鱼、人类OTUD1具有高度保守的OTU结构域。免疫荧光显示其定位于细胞核和胞质，暗示其可能参与核质穿梭的免疫调控过程。

功能验证
过表达bcOTUD1显著抑制病毒诱导的IFN启动子活性，使EPC细胞对鲤春病毒血症病毒（SVCV）的易感性增加3.2倍；反之，敲低bcOTUD1增强宿主抗病毒能力，证实其负调控作用。

机制解析
Co-IP实验揭示bcOTUD1与bcIRF3/7直接互作：对bcIRF3特异性去除K63泛素链，而对bcIRF7同时清除K48和K63泛素链。这种差异化的去泛素化模式导致两者通过不同途径降解——bcIRF3主要经蛋白酶体，bcIRF7则同时依赖溶酶体和自噬途径。

该研究创新性地描绘了硬骨鱼中OTUD1-IRF3/7调控轴的工作蓝图：病毒感染后，bcOTUD1如同"分子剪刀"精确修剪bcIRF3/7的泛素化"标签"，使其被细胞降解系统识别清除，从而适度抑制IFN风暴。这一发现不仅完善了鱼类RLR信号通路的理论框架，更为水产养殖中抗病毒育种提供了潜在分子靶标。研究揭示的OTUD1对IRF3/7降解途径的选择性调控，也为理解脊椎动物免疫调控的进化保守性提供了新视角。