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铁过载会引发严重肝损伤，研究人员开展了鞣花酸（EA）对铁过载诱导肝损伤影响的研究。结果发现，EA 可通过调节 TGFβ/Smad 信号通路减轻铁过载导致的肝损伤和纤维化。这为铁相关肝病的治疗提供了新策略。
在健康的世界里，肝脏就像一台精密运转的 “超级工厂”，承担着代谢、解毒等重要任务，维持着身体的正常运转。然而，有一种 “捣乱分子”—— 铁过载，正悄然威胁着肝脏的健康。全球范围内，铁失衡和营养不良影响着超过 10 亿人，而肝脏作为全身铁代谢的核心调节器官，一旦铁过量，就如同工厂里原料堆积过多，会引发一系列问题。
铁过载会通过芬顿反应（Fenton reaction）产生大量活性氧（ROS），这些 ROS 就像一个个 “小炸弹”，在肝脏细胞中肆意破坏，不仅会造成氧化应激损伤，还可能促使肝脏纤维化、肝硬化，甚至发展成肝细胞癌。更糟糕的是，铁过载还会诱导一种特殊的细胞死亡方式 —— 铁死亡（ferroptosis）。铁死亡是铁依赖的、由 ROS 驱动的致命性脂质过氧化过程，需要 Fe2+催化脂质过氧化和谷胱甘肽（GSH）耗竭导致谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）失活这两个协同机制，一旦这两个机制被激活，细胞就会因脂质过氧化物积累过多，导致细胞膜破裂而死亡。
面对铁过载对肝脏的重重伤害，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。于是，来自浙江中医药大学的研究人员踏上了探索之旅，他们将目光聚焦在一种天然化合物 —— 鞣花酸（Ellagic acid，EA）上。EA 是一种广泛存在于水果、坚果等植物性食物中的多酚类化合物，以往研究发现它具有强大的抗氧化能力，不仅能清除 ROS，还能调节多种抗氧化酶的表达，甚至可以螯合游离铁离子，减少自由基的产生。同时，EA 还与转化生长因子 -β（TGFβ）/Smad 信号通路存在关联，不过它能否缓解铁过载以及其中的具体机制，仍是个未知数。
研究人员为了揭开这个谜团，采用了多种研究方法。在细胞实验方面，他们培养了 AML12 小鼠肝细胞系，用不同浓度的 EA 处理细胞，观察其对细胞的影响；在动物实验方面，构建了铁过载小鼠模型，通过腹腔注射右旋糖酐铁诱导小鼠铁过载，然后给予 EA 进行干预。此外，还运用了转录组测序技术，全面分析基因表达变化，寻找 EA 发挥作用的关键靶点和通路。
鞣花酸减少铁过载诱导的肝损伤和纤维化
研究人员通过构建铁过载小鼠模型，观察 EA 对肝损伤的治疗效果。对小鼠肝脏进行苏木精 - 伊红（H&E）染色后发现，模型组小鼠肝脏出现了特征性的棕色铁沉积，肝组织结构紊乱，还有空泡变性和局灶性坏死。而经过 EA 处理的小鼠，这些病理变化明显减轻。同时，EA 处理组小鼠的肝脏指数（肝脏重量与体重的比值）也显著改善，这表明 EA 能够有效减轻铁过载引起的肝脏损伤和纤维化。
鞣花酸对铁代谢和氧化应激的影响
进一步研究发现，EA 可以调节铁代谢相关蛋白的表达。在铁过载小鼠肝脏中，EA 上调了铁转运蛋白（FPN）的表达，促进铁的排出，同时下调了转铁蛋白受体 1（TFR1）的表达，减少铁的摄取，从而改善了铁代谢紊乱的情况。此外，EA 还能增强肝脏的抗氧化能力，提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的活性，降低丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物的水平，减轻氧化应激损伤。
鞣花酸抑制铁过载诱导的铁死亡
转录组测序结果显示，铁死亡相关通路是 EA 干预的关键靶点。在体外实验中，用柠檬酸铁铵（FAC）诱导 AML12 细胞铁过载，发现 EA 能够抑制 FAC 触发的铁死亡。具体表现为，EA 处理后，细胞内的 4 - 羟基壬烯醛（4HNE）和前列腺素内过氧化物合酶 2（PTGS2）等铁死亡相关标志物的表达降低，细胞活力明显提高。这表明 EA 可以通过抑制铁死亡，减轻铁过载对肝脏细胞的损伤。
鞣花酸通过调节 TGFβ/Smad 信号通路发挥作用
对 RNA 测序数据进行功能富集分析发现，TGFβ/Smad 信号通路是 EA 调节的主要轴。TGFβ 是一种促纤维化细胞因子，在铁过载时表达上调，它与 TGFβ 受体 1/2（TGFBR1/2）结合后，会刺激 Smad2/3 的磷酸化，进而诱导细胞外基质成分的表达，促进肝纤维化。而 EA 能够抑制 TGFβ/Smad 信号通路的激活，减少细胞外基质的沉积，从而减轻肝纤维化。为了进一步验证这一机制，研究人员进行了外源性 TGFβ 补充实验，结果发现，补充 TGFβ 后，EA 的抗铁死亡作用被消除，这充分证实了 TGFβ/Smad 信号通路是 EA 发挥保护作用的核心机制。
研究表明，EA 可以通过调节铁代谢通路和铁死亡，减少右旋糖酐铁诱导的小鼠肝脏铁积累和病理变化。RNA 测序以及体内外实验结果都显示，EA 能够通过抑制 TGFβ/Smad 信号通路，抑制铁过载诱导的铁死亡和肝纤维化。这一研究成果为铁相关肝病的治疗提供了新的潜在策略，EA 有望成为治疗铁过载相关肝脏疾病的有效药物。未来，还需要进一步深入研究 EA 在人体中的作用机制和安全性，为临床应用奠定坚实的基础。
