Nature子刊：let-7守护肺部健康，防止肺纤维化

　　

贝勒医学院等机构的研究人员发现了一个与肺修复和肺纤维化发展相关的重要分子。肺纤维化是一种常见且严重的成人肺部疾病，与呼吸衰竭相关。

这项发表在《Nature Communications》上的研究表明，let-7 miRNA家族在肺部健康和愈合过程中发挥作用。

当小鼠体内缺乏相关基因时，受伤的肺部就无法正常修复——它们会发展成肺纤维化，或出现瘢痕和严重炎症。研究人员发现了let-7发挥功能的分子途径，这为开发新药来预防或减缓这种疾病提供了机会。

通讯作者、贝勒医学院的Antony Rodríguez博士表示：“肺纤维化是指一组无法治愈的间质性肺部疾病，通常影响50岁以上的人群。”

“患病个体的肺部因愈合不当而变得僵硬，导致呼吸困难。在我们的实验室里，我们主要研究肺损伤、再生以及在肺纤维化中出错的愈合过程。”

肺部具有很强的恢复能力。在人的一生中，肺部在经历反复损伤（比如严重的流感或新冠病毒感染）后能够自我修复。但随着年龄的增长，肺的愈合能力会下降。

“具有干细胞特性的AT2细胞负责肺部的修复和愈合。肺部损伤会激活AT2细胞，然后它们通过产生AT1细胞来协调愈合过程。随着年龄的增长，AT2细胞功能失调——它们不再修复肺部，而是形成瘢痕，这就是我们在肺纤维化发生时看到的情况，” Rodríguez说。

为了更好地了解健康的AT2细胞转变为促纤维化的AT2细胞的过程，Rodríguez及其同事研究了let-7基因的作用，该基因的表达在肺纤维化发生时会下降。此前的研究表明，let-7 是一种抑癌基因，参与多种癌症中上皮细胞的恶性转化、细胞生长和转移。

“在小鼠模型、3D肺类器官和肺纤维化组织样本中，我们结合使用分子、生物化学和显微镜技术，研究了导致肺部瘢痕和炎症的AT2细胞形成的分子机制，” Rodríguez谈道。

他们发现，在肺纤维化小鼠模型中，let-7的表达下调。当研究人员敲除小鼠体内的该基因时，这些动物自发地出现纤维化，这表明let-7对于维持肺部健康和抑制纤维化至关重要。不过，它是如何发挥作用的呢？

在深入研究其机制后，研究人员发现let-7可防止与癌症和器官纤维化相关的基因异常表达。

“我们发现，随着AT2细胞被重编程为瘢痕形成细胞，这些与癌症相关的基因变得更加活跃，” Rodríguez说。“进一步的研究表明，在形成瘢痕的AT2细胞中，let-7还通过对组蛋白或DNA相关蛋白的修饰，在调控肿瘤样通路方面发挥着不可或缺的作用。”

纤维化在各种不同的器官中都很常见，包括肾脏、肝脏和心脏。“let-7在所有器官中都有表达。这一研究结果支持我们去探索这一机制是否在其他器官纤维化中也发挥作用，”他谈道。