综述：包膜病毒入侵作为药理学靶点——病毒膜融合机制及其抑制剂

这篇综述系统阐述了包膜病毒（Enveloped Virus）通过病毒融合糖蛋白（viral fusion glycoproteins）介导宿主细胞入侵的分子机制，聚焦三类结构迥异但功能保守的糖蛋白（Class I-III）及其关键靶点（如融合肽Fusion peptide、膜近端外部区域MPER）。文章详述了基于不同作用机制的病毒入侵抑制剂（包括亲和阻断剂、受体结合抑制剂、融合抑制剂等），为开发广谱抗病毒药物提供了理论框架。

　　

病毒入侵的分子舞台

包膜病毒入侵宿主细胞的过程犹如一场精心编排的分子芭蕾，其核心演员是病毒表面的融合糖蛋白。这些蛋白质被分为三类（Class I-III），尽管结构差异显著，却共享着相似的功能逻辑：将受体识别与膜融合功能分配至不同亚基或结构域。作为锚定在病毒膜上的跨膜蛋白，它们均携带疏水性融合肽（Fusion peptide）或融合环（Fusion loop），在融合初期刺入宿主细胞膜，拉开入侵序幕。

三类糖蛋白的融合密码

Class I糖蛋白以HIV的gp41/gp120为代表，其标志性特征是形成六螺旋束（6-HB）的融合后构象；Class II成员如登革病毒E蛋白，通过β片层结构域重排驱动融合；Class III则如疱疹病毒gB蛋白，兼具前两类的结构特征。研究发现，这三类蛋白均存在可被靶向的关键区域：融合肽的疏水残基、膜近端外部区域（MPER）的保守序列，以及受体结合域的变构口袋。

抑制剂的精准狙击

针对病毒入侵的抑制剂犹如特制钥匙，从不同角度阻断融合进程：

• 亲和阻断剂：通过占据糖蛋白表面阻碍其与宿主受体互作
• 受体结合抑制剂（如CCR5拮抗剂马拉维罗克）锁定宿主辅助受体
• 融合抑制剂（如恩夫韦肽）干扰六螺旋束形成
• 锚定抑制剂靶向病毒膜的脂质成分
• MPER靶向化合物利用该区域的免疫原性设计中和抗体

广谱药物的未来之路

当前挑战在于病毒糖蛋白的高度变异性。突破点可能存在于：①保守融合机制（如MPER的跨膜信号传导）；②宿主因子（如内体pH值调控）；③人工智能辅助的多表位疫苗设计。正如文中强调，针对病毒入侵的“上游拦截”策略，相比传统复制抑制剂，更不易诱发耐药性，为应对新发病毒威胁提供了新思路。