综述：海洋真菌：寻找新型抗菌药物

本文聚焦海洋真菌抗菌次生代谢产物研究。随着抗菌耐药问题加剧，海洋真菌独特代谢产物备受关注。文中梳理其抗菌产物类型、作用靶点，探讨培养获取新产物方法，为开发新型抗菌药提供方向，助力解决耐药难题。

　　

引言

在 2015 年 5 月的第 68 届世界卫生大会上，通过了 “全球抗微生物药物耐药性行动计划”，俄罗斯也批准了相关战略以应对微生物对抗生素的耐药问题。历史上，首个抗菌物质源于真菌，如今天然化合物在抗菌药物研发中仍具重要意义。本文旨在评估从海洋丝状真菌中寻找新型抗菌剂的成果与前景。

海洋真菌作为抗菌化合物的生产者

次生低分子代谢产物在真菌适应环境中意义重大。海洋真菌的定义存在争议，其研究始于 20 世纪 80 年代。1998 - 2019 年，从海洋真菌中分离出多种具抗菌活性的化合物，如聚酮类、萜类、甾体、肽类、生物碱等，但仅有 108 种被认为有前景，且均未进入临床试验阶段。

海洋真菌具抗菌作用的次生代谢产物

1. 对细菌细胞壁合成的影响：青霉素、头孢菌素等抑制细菌细胞壁合成。1928 年发现的青霉素 F₂和 1945 年发现的头孢菌素 C₃影响深远。海洋真菌 Kallichroma tethys 含与青霉素生物合成相关基因，但未分离出青霉素化合物。Enniatinas 可破坏细菌细胞壁，其药物曾用于治疗上呼吸道感染，但因过敏反应被禁，近期研究发现其在抑制生物膜形成方面有新用途。
2. 对膜结构功能的影响：脂肽类抗生素影响膜结构功能。从海洋真菌中分离出多种脂肽类化合物，如来自 Beauveria felina EN - 135 的 desmethyl isaridin C1₅、Alternaria sp. SF5016 的环状五肽、Trichoderma atrovirida（NF16）的 trichorsianin 1938₆等，但它们对膜功能的影响尚未明确。
3. 抑制核糖体上的蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类等多种抗生素抑制核糖体蛋白合成。Fusidic acid₇是从真菌中分离出的抑制核糖体蛋白合成的化合物，目前从海洋真菌 Stilbella aciculosa KMM 4500 中也可分离得到。此外，还有 helvolic acid₈、harzianic acid₉等，但它们对核糖体蛋白合成的影响有的尚未研究。
4. 抑制 DNA 和 RNA 合成：喹诺酮类抑制细菌 DNA 复制，天然大环内酯类抗生素 ansamycins、tuacumicins 等影响细菌 RNA 合成。从海洋真菌中分离出一些可能影响核酸合成的化合物，如 quinolactacin E₁₂、emodin₁₃等，但它们抑制核酸合成的能力大多未得到研究。
5. 影响群体感应系统：群体感应（QS）系统控制细菌行为，影响生物膜形成。针对革兰氏阳性菌和阴性菌的 QS 系统，都有从海洋真菌中分离出的抑制化合物，如 apicidin、ambuic acid、alternariol monomethyl ether 等，部分化合物还能抑制 sortase A，影响生物膜形成和细菌致病性。

培养海洋真菌获得新型抗菌次生代谢产物的方法

共培养是获取新型抗菌化合物的有效方法。真菌共培养可激活相关反应，改变代谢产物产生。2009 - 2019 年，通过海洋真菌共培养获得多种具生物活性的化合物。真菌与细菌共培养也能刺激产生具抗菌特性的低分子化合物。

结论

2010 年以来，多种新型抗菌药物投入临床使用。海洋真菌的次生代谢产物为新型抗菌药物研发提供了可能，但存在化合物产量低、生产不稳定和研究策略缺乏等问题。通过生物技术手段大规模培养菌株、优化培养条件和针对性研究生物活性，有望克服这些问题，发现新的候选化合物。