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为探究 Neuregulin（NRG）信号在促进头颈鳞癌（HNSCC）迁移中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现 NRG 通过激活 HER3 促进 HNSCC 细胞迁移，靶向 NRG/HER3 轴有望成为治疗策略，为攻克 HNSCC 提供新方向。
在医学领域，头颈鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）一直是个棘手的难题。它是一类起源于口腔、咽喉等部位上皮细胞的恶性肿瘤，全球每年约有 65 万新发病例 。尽管手术、放疗和化疗等治疗手段不断进步，但晚期患者的预后依然很差，其中一个重要原因就是癌细胞容易侵犯周围神经，也就是神经浸润（Perineural Invasion，PNI）。PNI 不仅会导致患者疼痛加剧、治疗难度增大，还大大增加了癌症复发的风险。
此前，Neuregulin（NRG）信号在癌症发展中的作用逐渐受到关注。NRG 是一类生长因子，能与 ErbB 受体家族结合，激活下游信号通路，影响细胞的增殖、迁移和存活。其中，HER3 作为 ErbB 受体家族的一员，在 NRG 信号传导中起着关键作用。然而，NRG 信号在头颈癌，尤其是在 PNI 方面的具体作用机制，却一直是个未解之谜。为了揭开这个谜团，韩国高丽大学医学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cellular Oncology》上，为头颈鳞癌的治疗带来了新的希望。
研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：一是细胞实验，包括使用 FaDu 和 TU138 这两种 HNSCC 细胞系进行培养和处理；二是体外功能实验，如伤口愈合实验、细胞迁移实验、背根神经节（Dorsal Root Ganglion，DRG）共培养实验，用于观察细胞的迁移能力；三是蛋白质分析技术，像免疫印迹（Immunoblotting）、免疫沉淀（Immunoprecipitation），用来检测蛋白的表达和磷酸化水平；四是基因干扰技术，利用小干扰 RNA（siRNA）和慢病毒介导的短发夹 RNA（shRNA）来敲低相关基因的表达。
下面来看看具体的研究结果：
- NRG 信号促进 HNSCC 细胞向神经迁移：通过 DRG 共培养实验发现，活性 DRG 分泌的 NRG 能刺激 HNSCC 细胞，增强其向神经突起的迁移能力。当 DRG 失活时，细胞迁移明显减少，这表明肿瘤 - 神经微环境对癌症进展至关重要。
- NRG 刺激促进细胞迁移及相关蛋白磷酸化：伤口愈合实验显示，NRG 刺激后，FaDu 和 TU138 细胞的迁移能力显著增强。同时，研究发现 NRG 刺激会使 HER3 和 HER2 磷酸化，且在不同细胞系中存在差异。在 FaDu 细胞中，HER3 磷酸化较强且依赖 NRG，而 TU138 细胞中 HER3 磷酸化较弱，但即便没有 NRG 刺激，其 HER3、AKT 和 ERK 磷酸化水平也较高。这说明不同细胞系对 NRG 信号的响应存在差异。
- NRG 刺激激活 HER3 并促进受体相互作用：在 FaDu 细胞中，NRG 刺激能增强 HER3 与 HER2、HER3 与 PI3K 的相互作用，进而激活 PI3K-AKT 通路。而 HER3 特异性抗体 AV-203 能阻断这些相互作用，抑制 HER3 磷酸化，证实了 HER3 在 NRG 信号中的核心地位。
- AV-203 抑制相关蛋白磷酸化：使用 AV-203 和 EGFR 抗体处理细胞后发现，NRG 信号主要依赖 HER3，而非 EGFR。AV-203 能有效抑制 FaDu 和 TU138 细胞中 HER3、AKT 和 ERK 的磷酸化，表明 HER3 在促进 HER2 激活中起关键作用，PI3K 则参与部分反馈调节。
- NRG 诱导 HER3 依赖的细胞迁移和 HER2 相互作用：通过对 FaDu 细胞进行敲低 HER3 实验，发现 HER3 缺失会显著降低细胞迁移能力，减少 HER3 与 HER2 的相互作用，以及下游 AKT 和 ERK 的激活，说明 HER3 对 NRG 诱导的细胞迁移和信号传导至关重要 。
- NRG 诱导 FAK 依赖的细胞迁移和 HER3 相互作用：研究发现 NRG 刺激能诱导 HER3 依赖的粘着斑激酶（Focal Adhesion Kinase，FAK）磷酸化。敲低 FAK 或使用 FAK 抑制剂 PF228 处理细胞，会明显抑制细胞迁移。而且，HER3 与 FAK 在 NRG 刺激下存在相互作用，HER3 缺失会破坏这种作用，表明 FAK 在 NRG 诱导的细胞迁移中也起着关键作用。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：NRG 通过激活 HER3，促使其与 HER2、FAK 形成复合物，进而激活下游的 AKT、ERK 和 FAK 信号通路，最终促进 HNSCC 细胞的迁移。这一发现不仅揭示了 HNSCC 细胞迁移和神经浸润的潜在机制，还为头颈癌的治疗提供了新的潜在靶点 ——NRG/HER3 轴。
在讨论部分，研究人员指出，尽管目前针对 HER3 的靶向治疗药物还存在安全性和有效性方面的问题，尚未获批用于临床，但他们的研究为未来的治疗策略提供了方向。比如，联合使用 HER3 抑制剂、HER2 抑制剂、PI3K 抑制剂或 FAK 抑制剂，可能会更有效地抑制 HNSCC 细胞的迁移和侵袭，改善患者的预后。此外，不同 HNSCC 细胞系对 NRG 信号的差异响应，也提示未来需要进一步研究不同患者群体对 HER3 靶向治疗的敏感性，以便实现精准治疗。总之，这项研究为头颈鳞癌的治疗开辟了新的研究方向，有望为攻克这一恶性肿瘤带来新的突破。
